miR-146a ameliorates liver ischemia/reperfusion injury by suppressing IRAK1 and TRAF6.
miR-146a ameliorates liver ischemia/reperfusion injury by suppressing IRAK1 and TRAF6.
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miR-146a 通过抑制 IRAK1 和 TRAF6 改善肝脏缺血/再灌注损伤。
DOI：
10.1371/journal.pone.0101530
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Kong L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jiang W;Kong L;Ni Q;Lu Y;Ding W;Liu G;Pu L;Tang W;Kong L
Toll 样受体 (TLR) 及其下游分子，包括 IL-1 受体相关激酶 1 (IRAK1) 和肿瘤坏死因子受体相关因子 6 (TRAF6)，在肝缺血/再灌注 (I/R) 损伤的发病机制中发挥着关键作用。最近，一种 microRNA（miR-146a）被确定为 TLR 信号通路的有效负调节因子。在这项研究中，我们研究了 miR-146a 在体内和体外减弱 TLR 信号传导和肝 I/R 损伤的作用。肝缺血再灌注后小鼠 Kupffer 细胞中 miR-146a 减少，而 IRAK1 和 TRAF6 增加。在缺氧/复氧（H/R）诱导的巨噬细胞RAW264.7细胞中，miR-146a的过度表达直接降低IRAK1和TRAF6的表达，并通过灭活NF-κB P65来减弱促炎细胞因子的释放。敲低实验表明，IRAK1 和 TRAF6 是减少促炎细胞因子释放的两个潜在靶标。此外，共培养测定表明，miR-146a 减少 H/R 后肝细胞的凋亡。体内给予 Ago-miR-146a（miR-146a 的稳定版本），可通过灭活 TLR 信号通路，防止 I/R 后小鼠的肝损伤。我们得出的结论是，miR-146a 通过直接抑制 IRAK1 和 TRAF6 来改善体内肝脏缺血/再灌注损伤和体外缺氧/复氧损伤。
A critical role of the Toll-like receptor(TLR) and its downstream molecules, including IL-1 receptor-associated kinase 1(IRAK1) and tumor necrosis factor receptor– associated factor 6(TRAF6), in the pathogenesis of liver ischemia/reperfusion (I/R) injury has been documented. Recently a microRNA, miR-146a, was identified as a potent negative regulator of the TLR signaling pathway. In this study, we investigated the role of miR-146a to attenuate TLR signaling and liver I/R injury in vivo and in vitro. miR-146a was decreased in mice Kupffer cells following hepatic I/R, whereas IRAK1 and TRAF6 increased. Overexpression of miR-146a directly decreased IRAK1 and TRAF6 expression and attenuated the release of proinflammatory cytokines through the inactivation of NF-κB P65 in hypoxia/reoxygenation (H/R)-induced macrophages, RAW264.7 cells. Knockdown experiments demonstrated that IRAK1 and TRAF6 are two potential targets for reducing the release of proinflammatory cytokines. Moreover, co-culture assays indicated that miR-146a decreases the apoptosis of hepatocytes after H/R. In vivo administration of Ago-miR-146a, a stable version of miR-146a in vivo, protected against liver injury in mice after I/R via inactivation of the TLR signaling pathway. We conclude that miR-146a ameliorates liver ischemia/reperfusion injury in vivo and hypoxia/reoxygenation injury in vitro by directly suppressing IRAK1 and TRAF6.
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