Cellular IAPs inhibit a cryptic CD95-induced cell death by limiting RIP1 kinase recruitment.
Cellular IAPs inhibit a cryptic CD95-induced cell death by limiting RIP1 kinase recruitment.
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DOI：
10.1083/jcb.200904158
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发表时间：
2009-12-28
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Leverkus M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Geserick P;Hupe M;Moulin M;Wong WW;Feoktistova M;Kellert B;Gollnick H;Silke J;Leverkus M
cIAP 阻止 RIP1 到达 DISC 复合体和复合体 II；当 cIAP 受到抑制时，信号传导受到 cFLIP 同工型的调节。细胞凋亡抑制剂 (IAPs [cIAPs]) 在预防 CD95 死亡中的作用已被怀疑，但之前并未从机制上进行解释。在这项研究中，我们发现 cIAP 的缺失会导致对 CD95 配体 (CD95L) 杀伤的显着敏感性。令人惊讶的是，这种形式的细胞死亡只能通过 RIP1（受体相互作用蛋白 1）激酶和 caspase 抑制剂的组合来阻止。一致地，我们检测到在 IAP 拮抗剂存在的情况下，CD95 死亡诱导信号复合物 (DISC) 和次级细胞质复合物 (复合物 II) 中的 RIP1 水平大幅增加，并且 RIP1 保护的细胞因 CD95L/IAP 拮抗剂诱导的死亡而丧失。对 CD95L/IAP 拮抗剂治疗具有抗性的细胞可以通过短发夹 RNA 介导的细胞 FLICE 抑制蛋白 (cFLIP) 敲低来致敏。然而，只有 cFLIPL 而不是 cFLIPS 干扰 RIP1 招募到 DISC 和复合物 II 并保护细胞免于死亡。这些结果证明了 RIP1 在 CD95 信号传导中的基本作用，并为不依赖 caspase 的死亡受体介导的细胞死亡的生理作用提供了支持。
cIAPs keep RIP1 from getting to the DISC complex and complex II; when cIAPs are repressed, signaling is modulated by the cFLIP isoform. A role for cellular inhibitors of apoptosis (IAPs [cIAPs]) in preventing CD95 death has been suspected but not previously explained mechanistically. In this study, we find that the loss of cIAPs leads to a dramatic sensitization to CD95 ligand (CD95L) killing. Surprisingly, this form of cell death can only be blocked by a combination of RIP1 (receptor-interacting protein 1) kinase and caspase inhibitors. Consistently, we detect a large increase in RIP1 levels in the CD95 death-inducing signaling complex (DISC) and in a secondary cytoplasmic complex (complex II) in the presence of IAP antagonists and loss of RIP1-protected cells from CD95L/IAP antagonist–induced death. Cells resistant to CD95L/IAP antagonist treatment could be sensitized by short hairpin RNA–mediated knockdown of cellular FLICE-inhibitory protein (cFLIP). However, only cFLIPL and not cFLIPS interfered with RIP1 recruitment to the DISC and complex II and protected cells from death. These results demonstrate a fundamental role for RIP1 in CD95 signaling and provide support for a physiological role of caspase-independent death receptor–mediated cell death.
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