Pasteurella multocida toxin (PMT) upregulates CTGF which leads to mTORC1 activation in Swiss 3T3 cells.
Pasteurella multocida toxin (PMT) upregulates CTGF which leads to mTORC1 activation in Swiss 3T3 cells.
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多杀性巴斯德氏菌毒素 (PMT) 上调 CTGF，从而导致 Swiss 3T3 细胞中 mTORC1 激活。
DOI：
10.1016/j.cellsig.2013.01.026
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发表时间：
2013
影响因子：
4.8
通讯作者：
Chock,PBoon
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Oubrahim,Hammou;Wong,Allison;Wilson,BrendaA;Chock,PBoon
多杀性巴氏杆菌毒素（PMT）是一种促有丝分裂蛋白，通过异源三聚体G蛋白的脱酰胺作用劫持细胞信号转导途径。我们先前发现rPMT通过Gαq/11/PLCβ/PKC介导的途径激活mTOR信号传导，部分导致细胞增殖和迁移。在此，我们表明，mTOR和MAPK，但不是膜相关的酪氨酸激酶，激活血清饥饿的3 T3细胞的自分泌/旁分泌物质分泌到条件培养基后rPMT处理。令人惊讶的是，即使在MEF Gαq/11双敲除细胞中，这种扩散因子也能够激活mTOR和MAPK通路。微阵列分析确定结缔组织生长因子（CTGF）mRNA的rPMT处理的血清饥饿的3 T3细胞相对于未经处理的细胞中上调最多的基因。RT-PCR和Western blot分析进一步证实了这些结果。与rPMT诱导的mTOR激活雅阁，在WT MEF中观察到CTGF蛋白的上调，而在Gαq/11双敲除的MEF细胞中未观察到CTGF蛋白的上调。虽然CTGF的表达受TGFβ的调节，但rPMT并不激活TGFβ通路。此外，MEK抑制剂U 0126或PD 98059，但不是mTOR特异性抑制剂，雷帕霉素和Torin 1，抑制rPMT诱导的CTGF上调。重要的是，使用腺病毒在血清饥饿的3 T3细胞中CTGF过表达导致核糖体蛋白S6（mTOR的下游靶标）的磷酸化。然而，尽管CTGF能够激活mTOR通路，但单独上调CTGF不能诱导如在rPMT处理的细胞中观察到的形态学变化。我们的研究结果表明，CTGF起着重要的作用，但有其他因素参与PMT的促有丝分裂作用。
Pasteurella multocida toxin (PMT) is a mitogenic protein that hijacks cellular signal transduction pathways via deamidation of heterotrimeric G proteins. We previously showed that rPMT activates mTOR signaling via a Gαq/11/PLCβ/PKC mediated pathway, leading in part to cell proliferation and migration. Herein, we show that mTOR and MAPK, but not membrane-associated tyrosine kinases, are activated in serum-starved 3T3 cells by an autocrine/paracrine substance(s) secreted into the conditioned medium following rPMT treatment. Surprisingly, this diffusible factor(s) is capable of activating mTOR and MAPK pathways even in MEF Gαq/11double knockout cells. Microarray analysis identified connective tissue growth factor (CTGF) mRNA as the most upregulated gene in rPMT-treated serum-starved 3T3 cells relative to untreated cells. These results were further confirmed using RT-PCR and Western blot analyses. In accord with rPMT-induced mTOR activation, upregulation of CTGF protein was observed in WT MEF, but not in Gαq/11double knockout MEF cells. Although CTGF expression is regulated by TGFβ, rPMT did not activate TGFβ pathway. In addition, MEK inhibitors U0126 or PD98059, but not mTOR specific inhibitors, rapamycin and Torin 1, inhibited rPMT-induced upregulation of CTGF. Importantly, CTGF overexpression in serum-starved 3T3 cells using adenovirus led to phosphorylation of ribosomal protein S6, a downstream target of mTOR. However, despite the ability of CTGF to activate the mTOR pathway, upregulation of CTGF alone could not induce morphological changes as those observed in rPMT-treated cells. Our findings reveal that CTGF plays an important role, but there are additional factors involved in the mitogenic action of PMT.
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影响因子：
--
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通讯作者：
S. Offermanns
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DOI：
10.1016/s0021-9258(19)74039-3
发表时间：
1992
期刊：
The Journal of biological chemistry
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--
作者：
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通讯作者：
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DOI：
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1991
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The Journal of biological chemistry
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--
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D. Brigstock
通讯作者：
D. Brigstock
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通讯作者：
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