An Assembly-Activating Site in the Hepatitis B Virus Capsid Protein Can Also Trigger Disassembly.
An Assembly-Activating Site in the Hepatitis B Virus Capsid Protein Can Also Trigger Disassembly.
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DOI：
10.1021/acschembio.8b00283
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发表时间：
2018-08-17
影响因子：
4
通讯作者：
Zlotnick A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qazi S;Schlicksup CJ;Rittichier J;VanNieuwenhze MS;Zlotnick A
乙型肝炎病毒（HBV）核心蛋白同源二聚体自组装形成二十面体衣壳，包装病毒基因组。在核筐中发生解体，将成熟的基因组释放到细胞核中。已经开发出在二聚体间界面与口袋结合的小分子，以加速组装并加强亚基之间的相互作用；这些都是正在开发的抗病毒药物。在这里，我们通过将口袋中的位点突变为半胱氨酸来探索二聚体-二聚体界面的作用，并检查小分子与它们共价连接的效果。我们发现结合在口袋上的配体可能以剂量依赖的方式触发衣壳分解。这一结果表明，至少在暂时情况下，袋状结构是不稳定的。我们推测，这个口袋也在病毒分解和基因组释放中发挥作用，通过结合与病毒稳定性不相容的配体，“不受欢迎的客人”。研究蛋白质之间的相互作用，特别是大的蛋白质聚合物，提供了新的和独特的挑战。通过使用一种工程的可寻址硫醇，我们提供了一种方法来检查修改界面的效果，而不需要配体具有类似药物的性质。
The Hepatitis B Virus (HBV) core protein homodimers self-assemble to form an icosahedral capsid that packages the viral genome. Disassembly occurs in the nuclear basket to release the mature genome to the nucleus. Small molecules have been developed that bind to a pocket at the inter-dimer interface to accelerate assembly and strengthen interactions between subunits; these are under development as antiviral agents. Here, we explore the role of the dimer-dimer interface by mutating sites in the pocket to cysteine and examining the effect of covalently linking small molecules to them. We find that ligands bound to the pocket may trigger capsid disassembly in a dose-dependent manner. This result indicates that, at least transiently, the pocket adopts a destabilizing conformation. We speculate that this pocket also plays a role in virus disassembly and genome release by binding ligands that are incompatible with virus stability, “unwanted guests”. Investigating protein-protein interactions, especially large protein polymers, offers new and unique challenges. By using an engineered addressable thiol, we provide a means to examine the effects of modifying an interface without requiring drug-like properties for the ligand.
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影响因子：
7.7
作者：
Hadden JA;Perilla JR;Schlicksup CJ;Venkatakrishnan B;Zlotnick A;Schulten K
通讯作者：
Schulten K
影响因子：
2.9
作者：
Ceres, P;Zlotnick, A
通讯作者：
Zlotnick, A
DOI：
10.1073/pnas.1102376108
发表时间：
2011-04-12
影响因子：
11.1
作者：
Sadowsky, Jack D.;Burlingame, Mark A.;Wells, James A.
通讯作者：
Wells, James A.
DOI：
10.1073/pnas.1513803112
发表时间：
2015-12-08
影响因子：
11.1
作者：
Klumpp, Klaus;Lam, Angela M.;Flores, Osvaldo A.
通讯作者：
Flores, Osvaldo A.
影响因子：
7.6
作者：
Feld, J. J.;Colledge, D.;Locarnini, S. A.
通讯作者：
Locarnini, S. A.