Chemical-genetic attenuation of focal neocortical seizures.
Chemical-genetic attenuation of focal neocortical seizures.
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DOI：
10.1038/ncomms4847
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发表时间：
2014-05-27
影响因子：
16.6
通讯作者：
Kullmann, Dimitri M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kaetzel, Dennis;Nicholson, Elizabeth;Schorge, Stephanie;Walker, Matthew C.;Kullmann, Dimitri M.
局灶性癫痫通常具有抗药性，切除手术通常因靠近功能区皮质而禁忌。许多患者没有有效的治疗选择。基因治疗允许细胞类型特异性抑制神经元兴奋性，但按需癫痫发作抑制仅通过光遗传学实现，其需要侵入性光递送。在这里，我们测试了一个组合的化学-遗传学的方法，以实现局部抑制神经元兴奋性的癫痫发作的重点，使用病毒表达的修改毒蕈碱受体hM 4Di。hM 4Di在不存在其选择性的、通常无活性的和口服生物可利用的激动剂氯氮平-N-氧化物（CNO）的情况下没有作用。CNO的全身给药抑制两种不同的化学惊厥药，毛果芸香碱和印防己毒素引起的局灶性癫痫发作。CNO在局灶性新皮质癫痫的慢性模型中也具有稳健的抗癫痫作用。化学遗传性癫痫发作衰减有望成为治疗难治性局灶性癫痫的新方法，同时最大限度地减少未转导脑区或缺乏特异性配体的正常回路功能的破坏。 局灶性癫痫很难用目前可用的药物或手术方法治疗。Kätzel等人在患有局灶性癫痫的大鼠脑中表达突变的抑制性受体，并通过外源性化合物选择性地激活这些受体，从而导致局灶性癫痫发作的区域和时间特异性抑制
Focal epilepsy is commonly pharmacoresistant, and resective surgery is often contraindicated by proximity to eloquent cortex. Many patients have no effective treatment options. Gene therapy allows cell-type specific inhibition of neuronal excitability, but on-demand seizure suppression has only been achieved with optogenetics, which requires invasive light delivery. Here we test a combined chemical–genetic approach to achieve localized suppression of neuronal excitability in a seizure focus, using viral expression of the modified muscarinic receptor hM4Di. hM4Di has no effect in the absence of its selective, normally inactive and orally bioavailable agonist clozapine-N-oxide (CNO). Systemic administration of CNO suppresses focal seizures evoked by two different chemoconvulsants, pilocarpine and picrotoxin. CNO also has a robust anti-seizure effect in a chronic model of focal neocortical epilepsy. Chemical–genetic seizure attenuation holds promise as a novel approach to treat intractable focal epilepsy while minimizing disruption of normal circuit function in untransduced brain regions or in the absence of the specific ligand. Focal epilepsy is difficult to treat with currently available drugs or surgical approaches. Kätzel et al. express mutant inhibitory receptors in the brains of rats with focal epilepsy and selectively activate these receptors by an exogenous compound, which results in region- and time-specific suppression of focal seizures
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DOI：
10.1073/pnas.0700293104
发表时间：
2007-03-20
影响因子：
11.1
作者：
Armbruster, Blaine N.;Li, Xiang;Roth, Bryan L.
通讯作者：
Roth, Bryan L.
一种 M4 mAChR 的异位增效剂可调节海马突触传递
影响因子：
14.8
作者：
Shirey, Jana K.;Xiang, Zixiu;Conn, P. Jeffrey
通讯作者：
Conn, P. Jeffrey
影响因子：
17.1
作者：
Wykes RC;Heeroma JH;Mantoan L;Zheng K;MacDonald DC;Deisseroth K;Hashemi KS;Walker MC;Schorge S;Kullmann DM
通讯作者：
Kullmann DM
影响因子：
16.6
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
3
作者：
Chang, Pishan;Hashemi, Kevan S.;Walker, Matthew C.
通讯作者：
Walker, Matthew C.