Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness.
Defects in the Alternative Splicing-Dependent Regulation of REST Cause Deafness.
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DOI：
10.1016/j.cell.2018.06.004
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发表时间：
2018-07-26
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Bánfi B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Nakano Y;Kelly MC;Rehman AU;Boger ET;Morell RJ;Kelley MW;Friedman TB;Bánfi B
DNA结合蛋白REST与组蛋白脱乙酰酶（HDAC）形成复合物以抑制非神经元细胞中的神经元基因。在分化的神经元中，REST主要通过转录沉默下调。在这里，我们报告说，REST的转录后失活的选择性剪接是需要在人类和小鼠的听力。我们发现，在小鼠耳的机械感觉毛细胞中，受调节的选择性剪接的移码引起的外显子到休息的mRNA是必不可少的许多神经元基因的去抑制。小鼠Rest的这种选择性外显子的杂合缺失导致毛细胞变性和耳聋，HDAC抑制剂SAHA（伏立诺他）挽救了这些小鼠的听力。在人类中，一种新的REST变体对移码剪接事件的抑制与显性遗传性耳聋有关。我们的数据揭示了毛细胞中REST的选择性剪接依赖性调节的必要性，并确定了一组遗传性耳聋病例的潜在治疗方法。
The DNA-binding protein REST forms complexes with histone deacetylases (HDACs) to repress neuronal genes in non-neuronal cells. In differentiating neurons, REST is downregulated predominantly by transcriptional silencing. Here we report that post-transcriptional inactivation of REST by alternative splicing is required for hearing in humans and mice. We show that, in the mechanosensory hair cells of the mouse ear, regulated alternative splicing of a frameshift-causing exon into the Rest mRNA is essential for the derepression of many neuronal genes. Heterozygous deletion of this alternative exon of mouse Rest causes hair cell degeneration and deafness, and the HDAC inhibitor SAHA (Vorinostat) rescues the hearing of these mice. In humans, inhibition of the frameshifting splicing event by a novel REST variant is associated with dominantly inherited deafness. Our data reveal the necessity for alternative splicing-dependent regulation of REST in hair cells, and they identify a potential treatment for a group of hereditary deafness cases.
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影响因子：
3.7
作者：
Hanson JE;La H;Plise E;Chen YH;Ding X;Hanania T;Sabath EV;Alexandrov V;Brunner D;Leahy E;Steiner P;Liu L;Scearce-Levie K;Zhou Q
通讯作者：
Zhou Q
影响因子：
16.6
作者：
Burns JC;Kelly MC;Hoa M;Morell RJ;Kelley MW
通讯作者：
Kelley MW
影响因子：
4.6
作者：
Hameyer, Dorothe;Loonstra, Ate;Bockamp, Ernesto
通讯作者：
Bockamp, Ernesto
DOI：
10.1073/pnas.1113486108
发表时间：
2011-10-04
影响因子：
11.1
作者：
Mandel, Gail;Fiondella, Christopher G.;Ballas, Nurit
通讯作者：
Ballas, Nurit
影响因子：
5.8
作者：
Konsoula, Roula;Jung, Mira
通讯作者：
Jung, Mira