Preproinsulin Designer Antigens Excluded from Endoplasmic Reticulum Suppressed Diabetes Development in NOD Mice by DNA Vaccination
Preproinsulin Designer Antigens Excluded from Endoplasmic Reticulum Suppressed Diabetes Development in NOD Mice by DNA Vaccination
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通过 DNA 疫苗接种从内质网中排除的前胰岛素原设计抗原抑制了 NOD 小鼠的糖尿病发展
DOI：
10.1016/j.omtm.2018.12.002
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发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Schirmbeck
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Stifter;Schuster;Krieger;Spyrantis;Schirmbeck
针对自身免疫 1 型糖尿病 (T1D) 的 DNA 疫苗存在不可预测的风险，会诱导自身反应性 T 细胞反应，而不是产生保护性免疫。目前尚不清楚抗原表达和加工要求是否（以及如何）有利于通过 DNA 免疫诱导自身反应或保护性免疫反应。在这里，我们分析了前胰岛素原 (ppins) 变体的结构特性和/或 ppins 设计抗原的亚细胞靶向是否影响 DNA 免疫引发效应 CD8+T 细胞反应。首先，我们使用在 β 细胞中表达共刺激分子 B7.1 的 H-2bRIP-B7.1 tg 小鼠来鉴定诱导或不能诱导自身反应性 ppins 特异性（Kb/A12-21 和/或 Kb/B22-29）CD8+T 细胞反应的抗原。表达糖尿病易感性 H-2g7 单倍型的雌性 NOD 小鼠被用来测试 ppins 变体抑制自发性糖尿病发展的潜力。我们发现，在内质网 (ER) 中排除表达的 ppins 抗原不会在 RIP-B7.1 tg 小鼠中诱导 CD8+T 细胞或自身免疫性糖尿病，但可以有效抑制 NOD 小鼠中自发性糖尿病的发生以及 PD-L1−/− 小鼠中 ppins 诱导的 CD8+T 细胞介导的自身免疫性糖尿病。在小鼠中诱导 ppins 特异性治疗性免疫对于表达不同主要组织相容性复合体 (MHC) I 和 II 分子的个体中针对 T1D 的免疫疗法的设计具有实际意义。
DNA vaccines against autoimmune type 1 diabetes (T1D) contain a nonpredictable risk to induce autoreactive T cell responses rather than a protective immunity. Little is known if (and how) antigen expression and processing requirements favor the induction of autoreactive or protective immune responses by DNA immunization. Here, we analyzed whether structural properties of preproinsulin (ppins) variants and/or subcellular targeting of ppins designer antigens influence the priming of effector CD8+T cell responses by DNA immunization. Primarily, we used H-2bRIP-B7.1 tg mice, expressing the co-stimulator molecule B7.1 in beta cells, to identify antigens that induce or fail to induce autoreactive ppins-specific (Kb/A12-21and/or Kb/B22-29) CD8+T cell responses. Female NOD mice, expressing the diabetes-susceptible H-2g7haplotype, were used to test ppins variants for their potential to suppress spontaneous diabetes development. We showed that ppins antigens excluded from expression in the endoplasmic reticulum (ER) did not induce CD8+T cells or autoimmune diabetes in RIP-B7.1 tg mice, but efficiently suppressed spontaneous diabetes development in NOD mice as well as ppins-induced CD8+T cell-mediated autoimmune diabetes inPD-L1−/−mice. The induction of a ppins-specific therapeutic immunity in mice has practical implications for the design of immune therapies against T1D in individuals expressing different major histocompatibility complex (MHC) I and II molecules.
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