Solvent accessibility of E1α and E1β residues with known missense mutations causing pyruvate dehydrogenase complex (PDC) deficiency: Impact on PDC-E1 structure and function.
Solvent accessibility of E1α and E1β residues with known missense mutations causing pyruvate dehydrogenase complex (PDC) deficiency: Impact on PDC-E1 structure and function.
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DOI：
10.1002/jimd.12477
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发表时间：
2022-05
影响因子：
4.2
通讯作者：
Bedoyan, Jirair K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ducich, Nicole H.;Mears, Jason A.;Bedoyan, Jirair K.
关键词：
丙酮酸脱氢酶复合物缺乏是原发性乳酸血症的主要原因，导致高发病率和死亡率，且治疗选择有限。 PDHA1 突变导致超过 82% 的病例。 PDC的E1成分是由PDHA1和PDHB编码的异二聚体(αβ/α'β')的对称二聚体。我们测量了溶剂可及表面积 (SASA)，利用最近邻分析，使用 PyMOL 中的诱变工具整合序列变化，并使用 SWISS-MODEL 进行分子建模，以研究具有致病错义变异 (DMV) 的残基对 E1 结构和功能的影响。我们从变异数据库中分别回顾了 166 例和 13 例由 PDHA1 和 PDHB 引起的基因解决病例。我们扩展了 102 个 E1α 和 13 个 E1β 非重复 DMV。 E1α Arg112-Arg224 序列（外显子 5-7）和 E1α Arg 残基的 DMV 分别占病例的 40% 和 39%，其中不变的 Arg349 占精氨酸替代的 22%。 SASA 分析表明，E1α 和 E1β 的非重复 DMV 残基分别有 86% 和 84% 是溶剂不可接近的（“掩埋”）。此外，30% 的 E1α 埋有 DMV 的残基通过亚基-亚基界面接触 (SSIC) 的扰动而有害，其中 73% 位于 Arg112-Arg224 延伸段。 E1α Arg349 代表 SSIC 中涉及的埋藏 E1α Arg 残基的 74%。 SSIC 涉及的不同亚基上一些匹配的相邻氨基酸对中原子间距离相距 2.9-4.0 Å 的残基替换导致的结构扰动表现出相似的临床表型。总的来说，这项工作为未来基于目标的高级分子模型研究提供了见解，对开发针对 E1α 的特定复发性 DMV 的新型疗法具有重要意义。
Pyruvate dehydrogenase complex deficiency is a major cause of primary lactic acidemia resulting in high morbidity and mortality, with limited therapeutic options. PDHA1 mutations are responsible for >82% of cases. The E1 component of PDC is a symmetric dimer of heterodimers (αβ/α′β′) encoded by PDHA1 and PDHB. We measured solvent accessibility surface area (SASA), utilized nearest-neighbor analysis, incorporated sequence changes using mutagenesis tool in PyMOL, and performed molecular modeling with SWISS-MODEL, to investigate the impact of residues with disease-causing missense variants (DMVs) on E1 structure and function. We reviewed 166 and 13 genetically resolved cases due to PDHA1 and PDHB, respectively, from variant databases. We expanded on 102 E1α and 13 E1β nonduplicate DMVs. DMVs of E1α Arg112-Arg224 stretch (exons 5–7) and of E1α Arg residues constituted 40% and 39% of cases, respectively, with invariant Arg349 accounting for 22% of arginine replacements. SASA analysis showed that 86% and 84% of residues with nonduplicate DMVs of E1α and E1β, respectively, are solvent inaccessible (“buried”). Furthermore, 30% of E1α buried residues with DMVs are deleterious through perturbation of subunit-subunit interface contact (SSIC), with 73% located in the Arg112-Arg224 stretch. E1α Arg349 represented 74% of buried E1α Arg residues involved in SSIC. Structural perturbations resulting from residue replacements in some matched neighboring pairs of amino acids on different subunits involved in SSIC at 2.9–4.0 Å interatomic distance apart, exhibit similar clinical phenotype. Collectively, this work provides insight for future target-based advanced molecular modeling studies, with implications for development of novel therapeutics for specific recurrent DMVs of E1α.
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DOI：
10.1016/j.str.2008.10.010
发表时间：
2008-12-10
期刊：
Structure (London, England : 1993)
影响因子：
--
作者：
Kato M;Wynn RM;Chuang JL;Tso SC;Machius M;Li J;Chuang DT
通讯作者：
Chuang DT
影响因子：
5.8
作者：
Lu, Hui-Chun;Braga, Julian Herrera;Fraternali, Franca
通讯作者：
Fraternali, Franca
影响因子：
4.8
作者：
KOROTCHKINA, LG;PATEL, MS
通讯作者：
PATEL, MS
影响因子：
56.9
作者：
Frank, RAW;Titman, CM;Perham, RN
通讯作者：
Perham, RN
DOI：
10.1073/pnas.0505089102
发表时间：
2005-11-08
影响因子：
11.1
作者：
Bajaj, K;Chakrabarti, P;Varadarajan, R
通讯作者：
Varadarajan, R