Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo.
Genome editing in mitochondria corrects a pathogenic mtDNA mutation in vivo.
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DOI：
10.1038/s41591-018-0165-9
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发表时间：
2018-11
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Minczuk M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gammage PA;Viscomi C;Simard ML;Costa ASH;Gaude E;Powell CA;Van Haute L;McCann BJ;Rebelo-Guiomar P;Cerutti R;Zhang L;Rebar EJ;Zeviani M;Frezza C;Stewart JB;Minczuk M
线粒体基因组(MtDNA)突变是线粒体疾病负担的重要组成部分。这些疾病目前是无法治愈的，实际上是无法治疗的，具有不同的外显率、表现和预后。为了解决这些疾病缺乏有效治疗的问题，我们利用了最近开发的一种小鼠模型，该模型概括了心脏组织中异质性mtDNA疾病的常见分子特征，即m.5024C>；T tRNAALA小鼠。通过应用可编程核酸酶治疗方法，使用腺相关病毒递送的系统给药、线粒体靶向锌指核酸酶(MtZFN)，我们诱导了整个心脏对突变mtDNA的特异性消除，并伴随着分子和生化表型的逆转。这些发现构成了使用可编程核酸酶进行线粒体异质性纠正的原则证明，可以为不同遗传来源的异质性线粒体疾病提供一条治疗途径。
Mutations of the mitochondrial genome (mtDNA) underlie a significant portion of mitochondrial disease burden. These disorders are currently incurable and effectively untreatable, with heterogeneous penetrance, presentation and prognosis. To address the lack of effective treatment for these disorders, we exploited a recently developed mouse model that recapitulates common molecular features of heteroplasmic mtDNA disease in cardiac tissue, the m.5024C>T tRNAALA mouse. Through application of a programmable nuclease therapy approach, using systemically administered, mitochondrially targeted zinc finger-nucleases (mtZFNs) delivered by adeno-associated virus, we induced specific elimination of mutant mtDNA across the heart, coupled to a reversion of molecular and biochemical phenotypes. These findings constitute proof-of-principle that mtDNA heteroplasmy correction using programmable nucleases could provide a therapeutic route for heteroplasmic mitochondrial diseases of diverse genetic origin.
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与成年线粒体疾病有关的核和线粒体DNA突变的患病率。
影响因子：
11.2
作者：
Gorman GS;Schaefer AM;Ng Y;Gomez N;Blakely EL;Alston CL;Feeney C;Horvath R;Yu-Wai-Man P;Chinnery PF;Taylor RW;Turnbull DM;McFarland R
通讯作者：
McFarland R
影响因子：
14.9
作者：
Gammage PA;Gaude E;Van Haute L;Rebelo-Guiomar P;Jackson CB;Rorbach J;Pekalski ML;Robinson AJ;Charpentier M;Concordet JP;Frezza C;Minczuk M
通讯作者：
Minczuk M
DOI：
10.1073/pnas.0609502103
发表时间：
2006-12-26
影响因子：
11.1
作者：
Minczuk, Michal;Papworth, Monika A.;Klug, Aaron
通讯作者：
Klug, Aaron
影响因子：
4.7
作者：
Beilstein, Kim;Wittmann, Alexander;Suess, Beatrix
通讯作者：
Suess, Beatrix
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--