Exploring Ligand Binding to Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors.
Exploring Ligand Binding to Calcitonin Gene-Related Peptide Receptors.
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DOI：
10.3389/fmolb.2021.720561
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发表时间：
2021
影响因子：
5
通讯作者：
Reynolds CA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Deganutti G;Atanasio S;Rujan RM;Sexton PM;Wootten D;Reynolds CA
B1类G蛋白偶联受体（GPCR）是许多疾病的重要靶点，包括癌症、糖尿病和心脏病。所有批准用于该受体家族的药物都是模拟内源性活化激素的肽。了解激动剂如何结合和激活B1类GPCR对于治疗性小分子的开发至关重要。我们结合监督分子动力学（SuMD）和经典分子动力学（cMD）模拟研究降钙素基因相关肽（CGRP）与CGRP受体（CGRPR）的结合。我们还评估了拮抗剂telcagepant与CGRPR的细胞外结构域（ECD）的结合和解离以及结合后的水网络扰动。这项研究代表了B1类GPCR肽动态对接的第一个例子，提供了对配体与CGRPR结合的几个方面的见解，扩大了对ECD和受体活性修饰蛋白1（RAMP1）对激动剂选择性的作用的理解。
Class B1 G protein-coupled receptors (GPCRs) are important targets for many diseases, including cancer, diabetes, and heart disease. All the approved drugs for this receptor family are peptides that mimic the endogenous activating hormones. An understanding of how agonists bind and activate class B1 GPCRs is fundamental for the development of therapeutic small molecules. We combined supervised molecular dynamics (SuMD) and classic molecular dynamics (cMD) simulations to study the binding of the calcitonin gene-related peptide (CGRP) to the CGRP receptor (CGRPR). We also evaluated the association and dissociation of the antagonist telcagepant from the extracellular domain (ECD) of CGRPR and the water network perturbation upon binding. This study, which represents the first example of dynamic docking of a class B1 GPCR peptide, delivers insights on several aspects of ligand binding to CGRPR, expanding understanding of the role of the ECD and the receptor-activity modifying protein 1 (RAMP1) on agonist selectivity.
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