Tricyclic compounds containing nonenolizable cyano enones. A novel class of highly potent anti-inflammatory and cytoprotective agents.
Tricyclic compounds containing nonenolizable cyano enones. A novel class of highly potent anti-inflammatory and cytoprotective agents.
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DOI：
10.1021/jm101445p
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发表时间：
2011-03-24
影响因子：
7.3
通讯作者：
Gribble, Gordon W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Honda, Tadashi;Yoshizawa, Hidenori;Sundararajan, Chitra;David, Emilie;Lajoie, Marc J.;Favaloro, Frank G., Jr.;Janosik, Tomasz;Su, Xiaobo;Honda, Yukiko;Roebuck, Bill D.;Gribble, Gordon W.
基于半合成的五环三萜类化合物甲基巴多索酮（bardoxolone methyl），设计并合成了44个含有非烯醇化氰基烯酮（TCEs）的新型三环化合物，目前正处于II期临床试验阶段，用于治疗糖尿病患者的严重慢性肾脏疾病。大多数在A环和C环中具有两种不同类型的不可烯醇化氰基烯酮的TCE是用干扰素-γ刺激的诱导型一氧化氮合酶的诱导的高效抑制剂，以及细胞保护酶血红素加氧酶-1和NAD（P）H：醌氧化还原酶-1的高效诱导剂。在这些化合物中，（±）-（4 bS，8aR，10aS）-10a-乙炔基-4b，8，8-三甲基-3，7-二氧代-3，4 b，7，8，8a，9，10，10a-八氢菲-2，6-二甲腈（（±）-31）在我们的候选药物库（包括半合成三萜类化合物和合成三环化合物）的这些生物测定中是最有效的。这些事实强烈表明，效力的一个重要因素不是三萜骨架，而是氰基烯酮功能性。值得注意的是，TCE 31减少了大鼠中黄曲霉毒素诱导的肝肿瘤发生。31的进一步临床前研究和详细机制研究正在进行中。
Forty-four novel tricycles containing non-enolizable cyano enones (TCEs) were designed and synthesized on the basis of a semisynthetic pentacyclic triterpenoid, bardoxolone methyl, which is currently being developed in Phase II clinical trials for the treatment of severe chronic kidney disease in diabetic patients. Most of the TCEs having two different kinds of non-enolizable cyano enones in rings A and C are highly potent suppressors of induction of inducible nitric oxide synthase stimulated with interferon-γ, and highly potent inducers of the cytoprotective enzymes heme oxygenase-1 and NAD(P)H:quinone oxidoreductase-1. Among these compounds, (±)-(4bS,8aR,10aS)-10a-ethynyl-4b,8,8-trimethyl-3,7-dioxo-3,4b,7,8,8a,9,10,10a-octahydrophenanthrene-2,6-dicarbonitrile ((±)-31) is the most potent in these bioassays in our pool of drug candidates including semisynthetic triterpenoids and synthetic tricycles. These facts strongly suggest that an essential factor for potency is not a triterpenoid skeleton, but the cyano enone functionality. Notably, TCE 31 reduces hepatic tumorigenesis induced with aflatoxin in rats. Further preclinical studies and detailed mechanism studies on 31 are in progress.
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影响因子：
2.1
作者：
BOTTEGHI, C;CHELUCCI, G;MARCHETTI, M
通讯作者：
MARCHETTI, M
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作者：
DUTCHER, JS;MACMILLAN, JG;HEATHCOCK, CH
通讯作者：
HEATHCOCK, CH
影响因子：
2.7
作者：
Honda, T;Rounds, BV;Sporn, MB
通讯作者：
Sporn, MB
DOI：
10.1073/pnas.172398899
发表时间：
2002-09-03
影响因子：
11.1
作者：
Dinkova-Kostova, AT;Holtzclaw, WD;Talalay, P
通讯作者：
Talalay, P
DOI：
10.1073/pnas.0500815102
发表时间：
2005-03-22
影响因子：
11.1
作者：
Dinkova-Kostova, AT;Liby, KT;Talalay, P
通讯作者：
Talalay, P