BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc.
BET bromodomain inhibition as a therapeutic strategy to target c-Myc.
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DOI：
10.1016/j.cell.2011.08.017
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发表时间：
2011-09-16
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Mitsiades CS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Delmore JE;Issa GC;Lemieux ME;Rahl PB;Shi J;Jacobs HM;Kastritis E;Gilpatrick T;Paranal RM;Qi J;Chesi M;Schinzel AC;McKeown MR;Heffernan TP;Vakoc CR;Bergsagel PL;Ghobrial IM;Richardson PG;Young RA;Hahn WC;Anderson KC;Kung AL;Bradner JE;Mitsiades CS
MYC与大多数人类癌症的发病机制有关，但调节c-Myc癌蛋白功能的策略尚不存在。为了实现这一目标，我们通过干扰染色质依赖的RNA聚合酶信号转导，特别是通过抑制与转录起始和延伸有关的推定共激活蛋白的乙酰赖氨酸识别结构域（溴结构域）来靶向MYC转录。使用选择性小分子溴域抑制剂JQ1，我们鉴定出BET溴域蛋白是c-Myc的调节因子。JQ1抑制BET使MYC转录下调，随后MYC依赖性靶基因全基因组下调。在多发性骨髓瘤（一种myc依赖性血液恶性肿瘤）的实验模型中，JQ1产生与细胞周期阻滞和细胞衰老相关的有效抗增殖作用。JQ1对三种小鼠多发性骨髓瘤模型的疗效为BET溴结构域抑制多发性骨髓瘤和其他以c-Myc病理激活为特征的恶性肿瘤的治疗奠定了基础。
MYC contributes to the pathogenesis of a majority of human cancers, yet strategies to modulate the function of the c-Myc oncoprotein do not exist. Toward this objective, we have targeted MYC transcription by interfering with chromatin-dependent signal transduction to RNA polymerase, specifically by inhibiting the acetyl-lysine recognition domains (bromodomains) of putative co-activator proteins implicated in transcriptional initiation and elongation. Using a selective small-molecule bromodomain inhibitor, JQ1, we identify BET bromodomain proteins as regulatory factors for c-Myc. BET inhibition by JQ1 downregulates MYC transcription, followed by genome-wide downregulation of Myc-dependent target genes. In experimental models of multiple myeloma, a Myc-dependent hematologic malignancy, JQ1 produces a potent antiproliferative effect associated with cell cycle arrest and cellular senescence. Efficacy of JQ1 in three murine models of multiple myeloma establishes the therapeutic rationale for BET bromodomain inhibition in this disease and other malignancies characterized by pathologic activation of c-Myc.
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