Endoplasmic Reticulum Stress in Spinal Cord Contributes to the Development of Morphine Tolerance.
Endoplasmic Reticulum Stress in Spinal Cord Contributes to the Development of Morphine Tolerance.
复制标题
脊髓内质网应激有助于吗啡耐受性的发展
DOI：
10.3389/fnmol.2018.00072
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发表时间：
2018
影响因子：
4.8
通讯作者：
Gao F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu D;Zhou Y;Peng Y;Su P;Li Z;Xu Q;Tu Y;Tian X;Yang H;Wu Z;Mei W;Gao F
吗啡耐受仍然是一个棘手的问题，这阻碍了其在临床上的长期使用。内质网应激已被证明在阿尔茨海默病、糖尿病、动脉粥样硬化、癌症等的发病机制中起重要作用。在这项研究中，我们首次提供了内质网应激可能是吗啡耐受的重要驱动因素的直接证据。内质网应激标志物结合免疫球蛋白(Bip)在吗啡处理7d的大鼠脊髓背角神经元中显著上调。此外，慢性吗啡处理导致三个未折叠蛋白反应(UPR)的激活：肌醇需要酶1/X盒结合蛋白1(IRE1/XBP1)、蛋白激酶RNA样ER激酶/真核细胞起始因子2亚单位α(PERK/eIF2α)和激活转录因子6(ATF6)。更重要的是，抑制这三个级联中的任何一个都可以减弱吗啡耐受性的发展。综上所述，我们的结果提示脊髓内的内质网应激可能参与了吗啡耐受的形成。这些发现为预防吗啡耐受提供了一种潜在的临床策略，并可能有助于扩大吗啡的临床应用。
Morphine tolerance remains an intractable problem, which hinders its prolonged use in clinical practice. Endoplasmic reticulum (ER) stress has been proved to play a fundamental role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease, diabetes, atherosclerosis, cancer, etc. In this study, we provide the first direct evidence that ER stress may be a significant driver of morphine tolerance. Binding immunoglobulin protein (BiP), the ER stress marker, was significantly upregulated in neurons in spinal dorsal horn in rats being treated with morphine for 7 days. Additionally, chronic morphine treatment resulted in the activation of three arms of unfolded protein response (UPR): inositol-requiring enzyme 1/X-box binding protein 1 (IRE1/XBP1), protein kinase RNA-like ER kinase/eukaryotic initiation factor 2 subunit alpha (PERK/eIF2α), and activating transcription factor 6 (ATF6). More importantly, inhibiting either one of the three cascades could attenuate the development of morphine tolerance. Taken together, our results suggest that ER stress in spinal cord might contribute to the development of morphine tolerance. These findings implicate a potential clinical strategy for preventing morphine tolerance and may contribute to expanding the morphine usage in clinic.
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