IFN-gamma regulates the requirement for IL-17 in proteoglycan-induced arthritis.
IFN-gamma regulates the requirement for IL-17 in proteoglycan-induced arthritis.
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DOI：
10.4049/jimmunol.0902907
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发表时间：
2010-02-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Finnegan A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Doodes PD;Cao Y;Hamel KM;Wang Y;Rodeghero RL;Mikecz K;Glant TT;Iwakura Y;Finnegan A
促炎细胞因子 IFN-γ 和 IL-17 对实验性关节炎发病机制的贡献存在争议。在蛋白多糖诱导的关节炎 (PGIA) 中，严重的关节炎依赖于 IFN-γ 的产生，而 IL-17 是可有可无的。在胶原诱导性关节炎 (CIA) 和抗原诱导性关节炎 (AIA) 中，尽管分泌高水平的 IFN-γ，但由于 IFN-γ 能够抑制 IL-17 表达，因此 IFN-γ 或 IFN-γ 受体缺陷小鼠的疾病会加剧。在本研究中，我们研究了 IFN-γ 对 IL-17 反应的影响及其在 PGIA 中的后果。在 PG 免疫的 IFN-γ−/− 小鼠中，尽管关节炎减少，但 PG 特异性 CD4+ T 细胞 IL-17 反应显着增加。 IL-17升高有助于关节炎的发展，因为与IFN-γ−/−或IL-17−/−小鼠相比，IFN-γ/IL-17−/−小鼠的疾病显着减少。在 T-bet−/− 小鼠中也发现了 IFN-γ 和 IL-17 对关节炎发展的贡献。来自 T-bet−/− 小鼠的 PG 特异性 CD4+ T 细胞产生减少的 IFN-γ 和升高浓度的 IL-17。 IFN-γ 和 IL-17 都会导致关节炎，因为缺乏 IL-17 的 T-bet−/− 小鼠 (T-bet/IL-17−/−) 具有耐药性，而 WT、T-bet−/− 和 IL-17−/− 小鼠则对 PGIA 敏感。 T 细胞增殖和自身抗体产生与疾病的发展无关，然而，关节组织中细胞因子和趋化因子的表达表明 IFN-γ 和 IL-17 共同促进炎症。这些结果表明，IFN-γ和IL-17都有诱导PGIA的潜力，但调节这些T辅助效应细胞因子对疾病的贡献的是IFN-γ反应的强度。
The contribution of the pro-inflammatory cytokines IFN-γ and IL-17 to the pathogenesis of experimental arthritis is controversial. In proteoglycan-induced arthritis (PGIA) severe arthritis is dependent on the production of IFN-γ whereas IL-17 is dispensable. In collagen-induced arthritis (CIA) and antigen-induced arthritis (AIA), although high levels of IFN-γ are secreted, disease is exacerbated in IFN-γ or IFN-γ receptor deficient mice due to the ability of IFN-γ to suppress IL-17 expression. In the present study, we investigated the effect of IFN-γ on the IL-17 response and its consequences in PGIA. In PG-immunized IFN-γ−/− mice, despite reduction in arthritis, the PG-specific CD4+ T cell IL-17 response was significantly increased. Elevated IL-17 contributed to development of arthritis as disease in IFN-γ /IL-17−/− was significantly reduced in comparison to either IFN-γ−/− or IL-17−/− mice. A contribution of IFN-γ and IL-17 to the development of arthritis was also identified in T-bet−/− mice. PG-specific CD4+ T cells from T-bet−/− mice produced reduced IFN-γ and elevated concentrations of IL-17. Both IFN-γ and IL-17 contribute to arthritic as T-bet−/− mice lacking IL-17 (T-bet/IL-17−/−) were resistant whereas WT, T-bet−/−, and IL-17−/− mice were susceptible to PGIA. T cell proliferation and autoantibody production did not correlate with development of disease, however, expression of cytokines and chemokines in joint tissues demonstrate that IFN-γ and IL-17 cooperatively contribute to inflammation. These results demonstrate that both IFN-γ and IL-17 have the potential to induce PGIA but it is the strength of the IFN-γ response that regulates the contribution of each of these T helper effector cytokines to disease.
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