HIF1A employs CDK8-mediator to stimulate RNAPII elongation in response to hypoxia.
HIF1A employs CDK8-mediator to stimulate RNAPII elongation in response to hypoxia.
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DOI：
10.1016/j.cell.2013.04.048
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发表时间：
2013-06-06
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Espinosa JM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Galbraith MD;Allen MA;Bensard CL;Wang X;Schwinn MK;Qin B;Long HW;Daniels DL;Hahn WC;Dowell RD;Espinosa JM
转录因子HIF 1A是细胞对缺氧反应的关键介质。尽管HIF 1A在体内平衡和各种病理学中的重要性，但对其如何调节RNA聚合酶II（RNAPII）知之甚少。我们在这里报告说，HIF 1A采用一个特定的变体的调解人复合物刺激RNAPII延长。介体相关激酶CDK 8，而不是parkinsCDK 19，是诱导许多HIF 1A靶基因所必需的。HIF 1A诱导CDK 8-介体和含有AFF 4和CDK 9的超伸长复合物（SEC）的结合，以减轻RNAPII暂停。CDK 8与HIF 1A染色质结合和组蛋白乙酰化有关，但对SEC结合和RNAPII延伸至关重要。对活性RNAPII的全球分析表明，缺氧诱导基因在其诱导之前是暂停和活跃的。我们的研究结果提供了HIF 1A和CDK 8，两个有效的癌基因，在细胞对缺氧的反应机制之间的联系。
The transcription factor HIF1A is a key mediator of the cellular response to hypoxia. Despite the importance of HIF1A in homeostasis and various pathologies, little is known about how it regulates RNA polymerase II (RNAPII). We report here that HIF1A employs a specific variant of the Mediator complex to stimulate RNAPII elongation. The Mediator-associated kinase CDK8, but not the paralog CDK19, is required for induction of many HIF1A target genes. HIF1A induces binding of CDK8-Mediator and the Super Elongation Complex (SEC), containing AFF4 and CDK9, to alleviate RNAPII pausing. CDK8 is dispensable for HIF1A chromatin binding and histone acetylation, but it is essential for binding of SEC and RNAPII elongation. Global analysis of active RNAPII reveals that hypoxia-inducible genes are paused and active prior to their induction. Our results provide a mechanistic link between HIF1A and CDK8, two potent oncogenes, in the cellular response to hypoxia.
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