Uncoupling the Mitogenic and Metabolic Functions of FGF1 by Tuning FGF1-FGF Receptor Dimer Stability.
Uncoupling the Mitogenic and Metabolic Functions of FGF1 by Tuning FGF1-FGF Receptor Dimer Stability.
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通过调节 FGF1-FGF 受体二聚体稳定性解偶联 FGF1 的有丝分裂和代谢功能
DOI：
10.1016/j.celrep.2017.06.063
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发表时间：
2017-08-15
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Mohammadi M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Huang Z;Tan Y;Gu J;Liu Y;Song L;Niu J;Zhao L;Srinivasan L;Lin Q;Deng J;Li Y;Conklin DJ;Neubert TA;Cai L;Li X;Mohammadi M
最近发现成纤维细胞生长因子1（FGF 1）在葡萄糖稳态中的代谢作用，扩大了这种经典的有丝分裂原的功能。为了剖析这种功能多效性的分子基础，我们设计了一种携带三重突变的FGF 1部分激动剂（FGF 1 ΔHBS），该突变降低了其诱导硫酸乙酰肝素（HS）辅助的FGF受体（FGFR）二聚化和活化的能力。FGF 1 ΔHBS表现出严重降低的增殖潜力，同时在体外和体内保留野生型FGF 1的全部代谢活性。因此，通过弱FGF 1-FGFR二聚体的次优FGFR活化足以引起代谢应答，而需要通过稳定和持续的二聚化的完全FGFR活化来引起促有丝分裂应答。除了为FGF 1的各种活动提供物理基础外，我们的研究结果还将影响正在进行的针对FGF 1和相关FGF的药物发现，用于治疗各种人类疾病。Huang等人，报告称，FGF-FGFR二聚体稳定性的定量差异引起细胞内信号的不同阈值，以确定FGFs的促有丝分裂活性与代谢活性。
The recent discovery of metabolic roles for fibroblast growth factor 1 (FGF1) in glucose homeostasis has expanded the functions of this classically known mitogen. To dissect the molecular basis for this functional pleiotropy, we engineered an FGF1 partial agonist carrying triple mutations (FGF1ΔHBS) that diminished its ability to induce heparan sulfate (HS)-assisted FGF receptor (FGFR) dimerization and activation. FGF1ΔHBS exhibited a severely reduced proliferative potential, while preserving the full metabolic activity of wild-type FGF1 in vitro and in vivo. Hence, suboptimal FGFR activation by a weak FGF1-FGFR dimer is sufficient to evoke a metabolic response, whereas full FGFR activation by stable and sustained dimerization is required to elicit a mitogenic response. In addition to providing a physical basis for the diverse activities of FGF1, our findings will impact ongoing drug discoveries targeting FGF1 and related FGFs for the treatment of a variety of human diseases. Huang et al., report that quantitative differences in FGF-FGFR dimer stability give rise to different thresholds of intracellular signals to determine mitogenic versus metabolic activities of FGFs.
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DOI：
10.1073/pnas.0701600104
发表时间：
2007-05-01
影响因子：
11.1
作者：
Ogawa, Yasushi;Kurosu, Hiroshi;Kuro-o, Makoto
通讯作者：
Kuro-o, Makoto
DOI：
10.1038/nrm3528
发表时间：
2013-03
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
4.8
作者：
Larsson, H;Klint, P;Claesson-Welsh, L
通讯作者：
Claesson-Welsh, L
影响因子：
5.3
作者：
LI, Y;BASILICO, C;MANSUKHANI, A
通讯作者：
MANSUKHANI, A
影响因子：
3.5
作者：
Ibrahimi, OA;Zhang, FM;Mohammadi, M
通讯作者：
Mohammadi, M