Structure of the discoidin domain receptor 1 extracellular region bound to an inhibitory Fab fragment reveals features important for signaling.
Structure of the discoidin domain receptor 1 extracellular region bound to an inhibitory Fab fragment reveals features important for signaling.
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DOI：
10.1016/j.str.2012.02.011
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发表时间：
2012-04-04
期刊：
影响因子：
5.7
通讯作者：
Hohenester, Erhard
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Carafoli, Federico;Mayer, Marie Cathrin;Shiraishi, Kazushige;Pecheva, Mira Anguelova;Chan, Lai Yi;Nan, Ruodan;Leitinger, Birgit;Hohenester, Erhard
盘状结构域受体 DDR1 和 DDR2 是组成型二聚体受体酪氨酸激酶，由三螺旋胶原蛋白激活。异常的 DDR 信号传导会导致多种人类疾病，包括许多癌症。我们已经生成了单克隆抗体 (mAb)，可以抑制 DDR1 信号传导而不干扰胶原蛋白结合。与 mAb 3E3 Fab 片段结合的单体 DDR1 胞外区的晶体结构表明，胶原蛋白结合盘状蛋白 (DS) 结构域与随后的 DS 样结构域紧密相关，后者包含所有 mAb 的表位。 DS 结构域中胶原蛋白结合位点外的保守表面斑块被证明是信号传导所必需的。因此，除了先前确定的跨膜螺旋的关联之外，DDR1二聚体的活性构象还涉及胶原诱导的DS结构域之间的接触。 mAb 可能通过空间阻断 DDR1 亚基的细胞外关联来抑制信号传导。 ► 单克隆抗体抑制 DDR1 信号传导而不阻断胶原蛋白结合 ► DDR1 胞外区由 DS 和 DS 样结构域组成 ► 胶原蛋白结合 DS 结构域包含信号传导所必需的补丁 ► mAb 与 DS 样结构域结合，防止形成活性 DDR 二聚体
The discoidin domain receptors, DDR1 and DDR2, are constitutively dimeric receptor tyrosine kinases that are activated by triple-helical collagen. Aberrant DDR signaling contributes to several human pathologies, including many cancers. We have generated monoclonal antibodies (mAbs) that inhibit DDR1 signaling without interfering with collagen binding. The crystal structure of the monomeric DDR1 extracellular region bound to the Fab fragment of mAb 3E3 reveals that the collagen-binding discoidin (DS) domain is tightly associated with the following DS-like domain, which contains the epitopes of all mAbs. A conserved surface patch in the DS domain outside the collagen-binding site is shown to be required for signaling. Thus, the active conformation of the DDR1 dimer involves collagen-induced contacts between the DS domains, in addition to the previously identified association of transmembrane helices. The mAbs likely inhibit signaling by sterically blocking the extracellular association of DDR1 subunits. ► Monoclonal antibodies inhibit DDR1 signaling without blocking collagen binding ► The DDR1 extracellular region consists of a DS and a DS-like domain ► The collagen-binding DS domain contains a patch that is essential for signaling ► The mAbs bind to the DS-like domain, preventing formation of the active DDR dimer
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DOI：
10.1016/j.str.2009.10.012
发表时间：
2009-12-09
期刊：
Structure (London, England : 1993)
影响因子：
--
作者：
Carafoli F;Bihan D;Stathopoulos S;Konitsiotis AD;Kvansakul M;Farndale RW;Leitinger B;Hohenester E
通讯作者：
Hohenester E
影响因子：
9.8
作者：
Bargal, Ruth;Cormier-Daire, Valerie;Raas-Rothschild, Annick
通讯作者：
Raas-Rothschild, Annick
DOI：
10.1073/pnas.0403072101
发表时间：
2004-06-15
影响因子：
11.1
作者：
Adams, TE;Hockin, MF;Everse, SJ
通讯作者：
Everse, SJ
影响因子：
4.8
作者：
Ikeda, K;Wang, LH;Lin, HC
通讯作者：
Lin, HC
影响因子：
4.8
作者：
Leitinger, B
通讯作者：
Leitinger, B