Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis.
Gain-of-function human STAT1 mutations impair IL-17 immunity and underlie chronic mucocutaneous candidiasis.
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DOI：
10.1084/jem.20110958
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发表时间：
2011-08-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Casanova JL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu L;Okada S;Kong XF;Kreins AY;Cypowyj S;Abhyankar A;Toubiana J;Itan Y;Audry M;Nitschke P;Masson C;Toth B;Flatot J;Migaud M;Chrabieh M;Kochetkov T;Bolze A;Borghesi A;Toulon A;Hiller J;Eyerich S;Eyerich K;Gulácsy V;Chernyshova L;Chernyshov V;Bondarenko A;Grimaldo RM;Blancas-Galicia L;Beas IM;Roesler J;Magdorf K;Engelhard D;Thumerelle C;Burgel PR;Hoernes M;Drexel B;Seger R;Kusuma T;Jansson AF;Sawalle-Belohradsky J;Belohradsky B;Jouanguy E;Bustamante J;Bué M;Karin N;Wildbaum G;Bodemer C;Lortholary O;Fischer A;Blanche S;Al-Muhsen S;Reichenbach J;Kobayashi M;Rosales FE;Lozano CT;Kilic SS;Oleastro M;Etzioni A;Traidl-Hoffmann C;Renner ED;Abel L;Picard C;Maródi L;Boisson-Dupuis S;Puel A;Casanova JL
全外显子组测序揭示了一些常染色体显性遗传性慢性皮肤粘膜念珠菌病患者的 STAT1 突变激活。慢性皮肤粘膜念珠菌病 (CMCD) 可能由常染色体显性 (AD) IL-17F 缺陷或常染色体隐性 (AR) IL-17RA 缺陷引起。在这里，我们使用全外显子组测序，在来自 20 个 AD CMCD 家族的 47 名患者中鉴定出了 STAT1 杂合种系突变。先前描述的杂合 STAT1 突变等位基因会丧失功能，并导致 AD 易患分枝杆菌疾病，这是由于 STAT1 依赖性细胞对 IFN-γ 的反应受损而引起的。其他功能丧失的 STAT1 等位基因会导致 AR 易患细胞内细菌和病毒性疾病，这是由 STAT1 依赖性的 IFN-α/β、IFN-γ、IFN-λ 和 IL-27 反应受损引起的。相比之下，此处描述的 12 AD CMCD 诱导 STAT1 突变等位基因具有功能获得性，并增加对这些细胞因子以及主要激活 STAT3 的细胞因子（例如 IL-6 和 IL-21）的 STAT1 依赖性细胞反应。所有这些突变都会影响卷曲螺旋结构域并损害激活的 STAT1 的核去磷酸化，从而导致其功能获得和优势。对 STAT1 依赖性 IL-17 抑制剂 IFN-α/β、IFN-γ 和 IL-27 的更强细胞反应，以及对 STAT3 依赖性 IL-17 诱导剂 IL-6 和 IL-21 的更强 STAT1 激活，阻碍了产生 IL-17A、IL-17F 和 IL-22 的 T 细胞的发育。因此，功能获得性 STAT1 等位基因通过损害 IL-17 免疫力而导致 AD CMCD。
Whole-exome sequencing reveals activating STAT1 mutations in some patients with autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis disease. Chronic mucocutaneous candidiasis disease (CMCD) may be caused by autosomal dominant (AD) IL-17F deficiency or autosomal recessive (AR) IL-17RA deficiency. Here, using whole-exome sequencing, we identified heterozygous germline mutations in STAT1 in 47 patients from 20 kindreds with AD CMCD. Previously described heterozygous STAT1 mutant alleles are loss-of-function and cause AD predisposition to mycobacterial disease caused by impaired STAT1-dependent cellular responses to IFN-γ. Other loss-of-function STAT1 alleles cause AR predisposition to intracellular bacterial and viral diseases, caused by impaired STAT1-dependent responses to IFN-α/β, IFN-γ, IFN-λ, and IL-27. In contrast, the 12 AD CMCD-inducing STAT1 mutant alleles described here are gain-of-function and increase STAT1-dependent cellular responses to these cytokines, and to cytokines that predominantly activate STAT3, such as IL-6 and IL-21. All of these mutations affect the coiled-coil domain and impair the nuclear dephosphorylation of activated STAT1, accounting for their gain-of-function and dominance. Stronger cellular responses to the STAT1-dependent IL-17 inhibitors IFN-α/β, IFN-γ, and IL-27, and stronger STAT1 activation in response to the STAT3-dependent IL-17 inducers IL-6 and IL-21, hinder the development of T cells producing IL-17A, IL-17F, and IL-22. Gain-of-function STAT1 alleles therefore cause AD CMCD by impairing IL-17 immunity.
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影响因子：
30.8
作者：
Dupuis, S;Jouanguy, E;Casanova, JL
通讯作者：
Casanova, JL
DOI：
10.1084/jem.20101597
发表时间：
2010-10-25
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Byun M;Abhyankar A;Lelarge V;Plancoulaine S;Palanduz A;Telhan L;Boisson B;Picard C;Dewell S;Zhao C;Jouanguy E;Feske S;Abel L;Casanova JL
通讯作者：
Casanova JL
影响因子：
3.6
作者：
Averbuch, Diana;Chapgier, Ariane;Engelhard, Dan
通讯作者：
Engelhard, Dan
影响因子：
4.4
作者：
Chapgier, Ariane;Wynn, Robert F.;Arkwright, Peter D.
通讯作者：
Arkwright, Peter D.
影响因子：
4.4
作者：
Diveu, Caroline;McGeachy, Mandy J.;Kastelein, Robert A.
通讯作者：
Kastelein, Robert A.