Anti-tumor effects of an ID antagonist with no observed acquired resistance.
Anti-tumor effects of an ID antagonist with no observed acquired resistance.
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DOI：
10.1038/s41523-021-00266-0
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发表时间：
2021-05-24
影响因子：
5.9
通讯作者：
Benezra R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wojnarowicz PM;Escolano MG;Huang YH;Desai B;Chin Y;Shah R;Xu S;Yadav S;Yaklichkin S;Ouerfelli O;Soni RK;Philip J;Montrose DC;Healey JH;Rajasekhar VK;Garland WA;Ratiu J;Zhuang Y;Norton L;Rosen N;Hendrickson RC;Zhou XK;Iavarone A;Massague J;Dannenberg AJ;Lasorella A;Benezra R
ID蛋白是螺旋-环-螺旋（HLH）转录调节因子，经常在癌症中过表达。ID蛋白抑制碱性-HLH转录因子，通常阻断分化和维持增殖。小分子AGX 51靶向ID蛋白降解并损害小鼠模型中的眼部新生血管形成。在这里，我们表明，AGX 51治疗癌细胞系损害细胞生长和活力，这是由于ID降解后活性氧（ROS）产生增加所致。在小鼠模型中，AGX 51治疗抑制了乳腺癌在肺中的定植，当与紫杉醇联合使用时，逆转了紫杉醇耐药乳腺肿瘤的生长，并降低了散发性结直肠肿瘤的肿瘤负荷。此外，在细胞和小鼠中，我们未能观察到对AGX 51的获得性抗性，这可能是由于不能在不丧失ID功能和ID蛋白有效降解的情况下突变结合口袋的结果。因此，AGX 51是一类拮抗ID蛋白的化合物，显示出强大的抗肿瘤作用，并可进一步开发用于多种癌症的管理。
ID proteins are helix-loop-helix (HLH) transcriptional regulators frequently overexpressed in cancer. ID proteins inhibit basic-HLH transcription factors often blocking differentiation and sustaining proliferation. A small-molecule, AGX51, targets ID proteins for degradation and impairs ocular neovascularization in mouse models. Here we show that AGX51 treatment of cancer cell lines impairs cell growth and viability that results from an increase in reactive oxygen species (ROS) production upon ID degradation. In mouse models, AGX51 treatment suppresses breast cancer colonization in the lung, regresses the growth of paclitaxel-resistant breast tumors when combined with paclitaxel and reduces tumor burden in sporadic colorectal neoplasia. Furthermore, in cells and mice, we fail to observe acquired resistance to AGX51 likely the result of the inability to mutate the binding pocket without loss of ID function and efficient degradation of the ID proteins. Thus, AGX51 is a first-in-class compound that antagonizes ID proteins, shows strong anti-tumor effects and may be further developed for the management of multiple cancers.
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