The mechanism of prion inhibition by HET-S.
The mechanism of prion inhibition by HET-S.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2010.05.019
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发表时间：
2010-06-25
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Riek R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Greenwald J;Buhtz C;Ritter C;Kwiatkowski W;Choe S;Maddelein ML;Ness F;Cescau S;Soragni A;Leitz D;Saupe SJ;Riek R
HET-S（与HET-S 97%相同）具有一个n端球状结构域，在顺式中对其自身的朊病毒形成结构域（PFD）发挥朊病毒抑制作用，在反式中对HET-S的朊病毒传播发挥抑制作用。我们发现HET-S在体外不能形成原纤维，并且在反式中抑制HET-S的PFD纤维化。体内分析表明，HET-S PFD的β结构是HET-S活性所必需的。het - 5和HET-s的球状结构域的晶体结构非常相似，包括螺旋折叠，而基于核磁共振的表征显示pfd的构象没有差异。我们得出结论，朊病毒的抑制作用不是由结构编码的，而是由稳定性和寡聚化特性编码的：当HET-S形成朊病毒种子或通过其PFD纳入HET-S原纤维时，该结构域的β结构诱导其球状结构域的变化，产生不适合原纤维生长的分子物种。
HET-S (97% identical to HET-s) has an N-terminal globular domain that exerts a prion-inhibitory effect in cis on its own prion-forming domain (PFD) and in trans on HET-s prion propagation. We show that HET-S fails to form fibrils in vitro and that it inhibits HET-s PFD fibrillization in trans. In vivo analyses indicate that β-structuring of the HET-S PFD is required for HET-S activity. The crystal structures of the globular domains of HET-s and HET-S are highly similar, comprising a helical fold, while NMR-based characterizations revealed no differences in the conformations of the PFDs. We conclude that prion inhibition is not encoded by structure but rather in stability and oligomerization properties: when HET-S forms a prion seed or is incorporated into a HET-s fibril via its PFD, the β-structuring in this domain induces a change in its globular domain, generating a molecular species that is incompetent for fibril growth.
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Liu, JJ;Sondheimer, N;Lindquist, SL
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