Comparison of an Addictive Potential of μ-Opioid Receptor Agonists with G Protein Bias: Behavioral and Molecular Modeling Studies.
Comparison of an Addictive Potential of μ-Opioid Receptor Agonists with G Protein Bias: Behavioral and Molecular Modeling Studies.
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μ-阿片受体激动剂与G蛋白偏好的成瘾潜力比较：行为和分子建模研究。
DOI：
10.3390/pharmaceutics14010055
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发表时间：
2021-12-27
期刊：
影响因子：
5.4
通讯作者：
Przewlocki R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kudla L;Bugno R;Podlewska S;Szumiec L;Wiktorowska L;Bojarski AJ;Przewlocki R
在寻找新的更安全和更少成瘾性的阿片类镇痛药的不同方法中，近年来，偏性激动作用受到了最多的关注。一些具有G蛋白偏好性的μ-阿片受体激动剂，包括SR化合物，被提议诱导减少副作用。然而，在许多方面，这些化合物的行为效应，以及它们的作用差异的潜在机制，仍然没有被探索。在这里，我们的目的是评估SR-14968和SR-17018，高度G蛋白偏向的阿片受体激动剂，对C57 BL/6 J小鼠的抗伤害感受，运动活动和成瘾样行为的影响。所获得的结果表明，所述化合物诱导强烈的和剂量依赖性的抗伤害感受。SR-14968引起高运动活性，而SR-17018引起低得多的运动活性。这两种激动剂都会产生奖励相关行为和身体依赖。这些化合物也引起抗伤害耐受性，然而，与吗啡相比，发展得更慢。有趣的是，SR化合物，特别是SR-17018，减缓了对吗啡的抗伤害耐受性的发展，并抑制了吗啡戒断的一些症状。因此，我们的研究结果表明，SR激动剂具有奖励和成瘾特性，但可以积极调节吗啡依赖的一些症状。接下来，我们比较了SR化合物和PZM 21的行为效应，并寻找这些化合物与μ-阿片受体形成的分子相互作用的实质性差异的关系。
Among different approaches to the search for novel—safer and less addictive—opioid analgesics, biased agonism has received the most attention in recent years. Some μ-opioid receptor agonists with G protein bias, including SR compounds, were proposed to induce diminished side effects. However, in many aspects, behavioral effects of those compounds, as well as the mechanisms underlying differences in their action, remain unexplored. Here, we aimed to evaluate the effects of SR-14968 and SR-17018, highly G protein-biased opioid agonists, on antinociception, motor activity and addiction-like behaviors in C57BL/6J mice. The obtained results showed that the compounds induce strong and dose-dependent antinociception. SR-14968 causes high, and SR-17018 much lower, locomotor activity. Both agonists develop reward-associated behavior and physical dependence. The compounds also cause antinociceptive tolerance, however, developing more slowly when compared to morphine. Interestingly, SR compounds, in particular SR-17018, slow down the development of antinociceptive tolerance to morphine and inhibit some symptoms of morphine withdrawal. Therefore, our results indicate that SR agonists possess rewarding and addictive properties, but can positively modulate some symptoms of morphine dependence. Next, we have compared behavioral effects of SR-compounds and PZM21 and searched for a relationship to the substantial differences in molecular interactions that these compounds form with the µ-opioid receptor.
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DOI：
10.3390/molecules25173870
发表时间：
2020-08-25
期刊：
Molecules (Basel, Switzerland)
影响因子：
--
作者：
Azevedo Neto J;Costanzini A;De Giorgio R;Lambert DG;Ruzza C;Calò G
通讯作者：
Calò G
影响因子：
2.7
作者：
Rankovic Z;Brust TF;Bohn LM
通讯作者：
Bohn LM
影响因子：
4.4
作者：
JORGENSEN, WL;CHANDRASEKHAR, J;KLEIN, ML
通讯作者：
KLEIN, ML
影响因子：
7.3
作者：
Hill R;Disney A;Conibear A;Sutcliffe K;Dewey W;Husbands S;Bailey C;Kelly E;Henderson G
通讯作者：
Henderson G
DOI：
10.1007/s43440-021-00251-1
发表时间：
2021-08
期刊：
Pharmacological reports : PR
影响因子：
--
作者：
Kudla L;Przewlocki R
通讯作者：
Przewlocki R