Antitumoral Effects of Calcitriol in Basal Cell Carcinomas Involve Inhibition of Hedgehog Signaling and Induction of Vitamin D Receptor Signaling and Differentiation
Antitumoral Effects of Calcitriol in Basal Cell Carcinomas Involve Inhibition of Hedgehog Signaling and Induction of Vitamin D Receptor Signaling and Differentiation
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骨化三醇在基底细胞癌中的抗肿瘤作用涉及抑制 Hedgehog 信号传导以及诱导维生素 D 受体信号传导和分化
DOI：
10.1158/1535-7163.mct-11-0422
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发表时间：
2011
影响因子：
5.7
通讯作者：
Hahn H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Uhmann A;Niemann H;Lammering B;Henkel C;Hess I;Nitzki F;Fritsch A;Prüfer N;Rosenberger A;Dullin C;Schraepler A;Reifenberger J;Schweyer S;Pietsch T;Strutz F;Schulz-Schaeffer W;Hahn H
由于Hh受体Patched1 （Ptch）缺失导致的Hedgehog （Hh）信号通路的激活是导致基底细胞癌（BCC）形成的关键缺陷。最近的报道提供了Ptch依赖性分泌维生素d3相关化合物的证据，该化合物通过抑制Ptch信号转导伙伴Smoothened （Smo）的活性而作为Hh信号的内源性抑制剂。这表明ptch缺陷的肿瘤细胞缺乏这种物质，从而导致hh信号的激活。在这里，我们证明了生理活性形式的维生素D3骨化三醇的应用，可以抑制pchmutant小鼠体外和体内BCC的增殖和生长。这伴随着维生素D受体（Vdr）的激活和BCC分化的诱导。此外，骨化三醇在Smo水平上以不依赖于vdr的方式抑制Hh信号。伴随的抗增殖作用比Hh特异性抑制剂环巴胺对BCC生长的作用更强，尽管后者更有效地抑制Hh信号传导。综上所述，我们发现外源性骨化三醇的供应控制了与肿瘤发生和肿瘤治疗相关的Hh和Vdr信号通路的活性。这些数据表明骨化三醇可能是治疗人类最常见的肿瘤——基底细胞癌的一种治疗选择。巨蟹座；10 (11);2179 - 88。AACR©2011。
Activation of the Hedgehog (Hh)-signaling pathway due to deficiency in the Hh receptor Patched1 (Ptch) is the pivotal defect leading to formation of basal cell carcinoma (BCC). Recent reports provided evidence of Ptch-dependent secretion of vitamin D3-related compound, which functions as an endogenous inhibitor of Hh signaling by repressing the activity of the signal transduction partner of Ptch, Smoothened (Smo). This suggests thatPtch-deficient tumor cells are devoid of this substance, which in turn results in activation of Hh-signaling. Here, we show that the application of the physiologically active form of vitamin D3, calcitriol, inhibits proliferation and growth of BCC ofPtchmutant micein vitroandin vivo. This is accompanied by the activation of the vitamin D receptor (Vdr) and induction of BCC differentiation. In addition, calcitriol inhibits Hh signaling at the level of Smo in a Vdr-independent manner. The concomitant antiproliferative effects on BCC growth are stronger than those of the Hh-specific inhibitor cyclopamine, even though the latter more efficiently inhibits Hh signaling. Taken together, we show that exogenous supply of calcitriol controls the activity of 2 independent pathways, Hh and Vdr signaling, which are relevant to tumorigenesis and tumor treatment. These data suggest that calcitriol could be a therapeutic option in the treatment of BCC, the most common tumor in humans.Mol Cancer Ther; 10(11); 2179–88. ©2011 AACR.
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