ISG15-dependent Activation of the RNA Sensor MDA5 and its Antagonism by the SARS-CoV-2 papain-like protease.
ISG15-dependent Activation of the RNA Sensor MDA5 and its Antagonism by the SARS-CoV-2 papain-like protease.
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ISG15 依赖性 RNA 传感器 MDA5 激活及其 SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶的拮抗作用。
DOI：
10.1101/2020.10.26.356048
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发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Gack,MichaelaU
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu,GuanQun;Lee,Jung-Hyun;Parker,ZacharyM;Acharya,Dhiraj;Chiang,JessicaJ;vanGent,Michiel;Riedl,William;Davis-Gardner,MeredithE;Wies,Effi;Chiang,Cindy;Gack,MichaelaU
RIG-I样受体RIG-I和MDA5的激活通过上调干扰素(干扰素)刺激的基因(ISGs)来建立抗病毒状态。其中ISG15就是其中之一，其在先天免疫中的机制作用仍然是个谜。在这里，我们报告了ISG化对于病毒RNA传感器MDA5介导的抗病毒干扰素反应是必不可少的。ISG15与MDA5的caspase激活和募集结构域的结合促进MDA5的高阶组装的形成，从而激活对包括冠状病毒、黄病毒和小核糖核酸病毒在内的一系列病毒的天然免疫。SARS-CoV-2是一种新出现的导致新冠肺炎大流行的冠状病毒，其依赖于ISG15的激活可以通过木瓜蛋白样蛋白酶(PLPro)介导的直接去ISG化而被拮抗。我们的工作证实了ISG15在MDA5介导的抗病毒应答中的关键作用，并发现了SARS-CoV-2的一种新的免疫逃避机制，这可能是开发新的抗病毒药物和疫苗来对抗新冠肺炎的靶点。
Activation of the RIG-I-like receptors, RIG-I and MDA5, establishes an antiviral state by upregulating interferon (IFN)-stimulated genes (ISGs). Among these is ISG15 whose mechanistic roles in innate immunity still remain enigmatic. Here we report that ISGylation is essential for antiviral IFN responses mediated by the viral RNA sensor MDA5. ISG15 conjugation to the caspase activation and recruitment domains of MDA5 promotes the formation of higher-order assemblies of MDA5 and thereby triggers activation of innate immunity against a range of viruses including coronaviruses, flaviviruses and picornaviruses. The ISG15-dependent activation of MDA5 is antagonized through direct de-ISGylation mediated by the papain-like protease (PLpro) of SARS-CoV-2, a recently emerged coronavirus that causes the COVID-19 pandemic. Our work demonstrates a crucial role for ISG15 in the MDA5-mediated antiviral response, and also identifies a novel immune evasion mechanism of SARS-CoV-2, which may be targeted for the development of new antivirals and vaccines to combat COVID-19.
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