Site-selective C-C modification of proteins at neutral pH using organocatalyst-mediated cross aldol ligations.
Site-selective C-C modification of proteins at neutral pH using organocatalyst-mediated cross aldol ligations.
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DOI：
10.1039/c8sc01617h
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发表时间：
2018-07-07
期刊：
影响因子：
8.4
通讯作者：
Fascione MA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Spears RJ;Brabham RL;Budhadev D;Keenan T;McKenna S;Walton J;Brannigan JA;Brzozowski AM;Wilkinson AJ;Plevin M;Fascione MA
有机催化剂介导的蛋白质羟醛连接（OPAL）在中性pH下提供C-C连接的生物缀合物。蛋白质与小分子的生物缀合已被证明是探测和干扰生物机制的宝贵策略。然而，用于蛋白质功能化的化学方法的一般使用可能受到需要大量过量存在的复杂反应伴侣以及与许多蛋白质支架不相容的苛刻条件的限制。在本文中，我们描述了一种位点选择性有机催化剂介导的蛋白质羟醛连接（OPAL），提供稳定的碳-碳连接的生物共轭物在中性pH值。OPAL使蛋白质的快速修饰，使用简单的醛探针在最小的过量，并在这里利用在细胞裂解物中的蛋白质的亲和标记。此外，我们证明了β-羟基醛OPAL产物可以在中性pH下在串联有机催化剂介导的肟连接中再次官能化。这种串联策略是展示在'化学模拟'的一个以前无法访问的天然双重后修饰的蛋白质不可或缺的被忽视的热带疾病利什曼病的发病机制。
An organocatalyst-mediated protein aldol ligation (OPAL) affords C–C linked bioconjugates at neutral pH. The bioconjugation of proteins with small molecules has proved an invaluable strategy for probing and perturbing biological mechanisms. The general use of chemical methods for protein functionalisation can be limited however by the requirement for complicated reaction partners to be present in large excess, and harsh conditions which are incompatible with many protein scaffolds. Herein we describe a site-selective organocatalyst-mediated protein aldol ligation (OPAL) that affords stable carbon–carbon linked bioconjugates at neutral pH. OPAL enables rapid modification of proteins using simple aldehyde probes in minimal excess, and is utilised here in the affinity tagging of proteins in cell lysate. Furthermore we demonstrate that the β-hydroxy aldehyde OPAL product can be functionalised again at neutral pH in a tandem organocatalyst-mediated oxime ligation. This tandem strategy is showcased in the ‘chemical mimicry’ of a previously inaccessible natural dual post-translationally modified protein integral to the pathogenesis of the neglected tropical disease Leishmaniasis.
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