Pathogenic ubiquitination of GSDMB inhibits NK cell bactericidal functions.
Pathogenic ubiquitination of GSDMB inhibits NK cell bactericidal functions.
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DOI：
10.1016/j.cell.2021.04.036
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发表时间：
2021-06-10
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Alto NM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hansen JM;de Jong MF;Wu Q;Zhang LS;Heisler DB;Alto LT;Alto NM
Gasdermin B（GSDMB）属于执行炎性细胞死亡程序的成孔细胞溶素的大家族。虽然遗传研究已经将GSDMB多态性与人类疾病联系起来，但其在对病原体的免疫应答中的功能仍然知之甚少。在这里，我们报告了一个动态的宿主-病原体之间的冲突GSDMB和IpaH7.8效应蛋白分泌的肠侵袭性志贺菌福氏。我们发现IpaH7.8泛素化并靶向GSDMB以破坏26 S蛋白酶体。这种毒力策略通过抑制颗粒酶-A介导的GSDMB活化来保护志贺菌免受自然杀伤细胞的杀细菌活性。与大多数Gasdermin家族成员的典型功能相反，GSDMB不通过裂解宿主细胞来抑制志贺氏菌。相反，它通过识别革兰氏阴性细菌膜上发现的磷脂而表现出直接的杀微生物活性。这些发现将GSDMB作为细胞内细菌杀伤的中央执行者，并揭示了病原体抵消这种宿主防御系统的机制。将细胞死亡机制重新用于抗菌防御，人类免疫细胞通过在细菌膜上打孔来对抗感染。一种人类病原体进化出了一种反击的方法。
Gasdermin B (GSDMB) belongs to a large family of pore forming cytolysins that execute inflammatory cell death programs. While genetic studies have linked GSDMB polymorphisms to human disease, its function in the immunological response to pathogens remains poorly understood. Here, we report a dynamic host-pathogen conflict between GSDMB and the IpaH7.8 effector protein secreted by enteroinvasive Shigella flexneri. We show that IpaH7.8 ubiquitinates and targets GSDMB for 26S proteasome destruction. This virulence strategy protects Shigella from the bacteriocidic activity of Natural Killer cells by suppressing Granzyme-A mediated activation of GSDMB. In contrast to the canonical function of most Gasdermin-family members, GSDMB does not inhibit Shigella by lysing host cells. Rather, it exhibits direct microbiocidal activity through recognition of phospholipids found on Gram-negative bacterial membranes. These findings place GSDMB as a central executioner of intracellular bacterial killing and reveals a mechanism employed by pathogens to counteract this host defense system. Repurposing a cell death mechanism for antibacterial defense, human immune cells combat infection by punching holes in bacterial membranes. A human pathogen has evolved a way to fight back.
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期刊：
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影响因子：
--
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