Loss of phosphatidylserine flippase β-subunit Tmem30a in podocytes leads to albuminuria and glomerulosclerosis.
Loss of phosphatidylserine flippase β-subunit Tmem30a in podocytes leads to albuminuria and glomerulosclerosis.
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足细胞中磷脂酰丝氨酸翻转酶β亚基Tmem30a的缺失导致蛋白尿和肾小球硬化。
DOI：
10.1242/dmm.048777
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发表时间：
2021-06-01
影响因子：
4.3
通讯作者：
Zhu X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu W;Peng L;Tian W;Li Y;Zhang P;Sun K;Yang Y;Li X;Li G;Zhu X
磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS）在真核细胞质膜的胞质小叶中的不对称分布受一组P4-ATP酶（称为PS翻转酶）和β-亚基TMEM 30 A的调节。肾小球中的足细胞形成过滤屏障，以防止大细胞成分和大分子从血液穿过进入泌尿空间。足细胞损伤可破坏滤过屏障，导致蛋白尿和足细胞病。我们观察到微小病变和膜性肾病患者中TMEM 30 A表达减少，表明TMEM 30 A在足细胞病中的潜在作用。为了研究Tmem 30 a在肾脏中的作用，我们使用NPHS 2-Cre系产生足细胞特异性Tmem 30 a敲除（KO）小鼠模型。Tmem 30 a KO小鼠表现出白蛋白尿、足细胞变性、肾小球系膜细胞增殖伴显著的细胞外基质积聚，并最终进展为局灶节段性肾小球硬化。我们的数据证明了Tmem 30 a在维持足细胞存活和肾小球滤过屏障完整性方面的关键作用。了解PS在肾小球中分布的动态调节为确定足细胞损伤的机制和潜在的治疗靶点提供了独特的视角。总结：通过对足细胞特异性Tmem 30 a基因敲除小鼠和足细胞病患者TMEM 30 A表达的分析，我们证明了Tmem 30 a在维持足细胞存活和肾小球滤过屏障完整性方面的关键作用。
The asymmetric distribution of phosphatidylserine (PS) in the cytoplasmic leaflet of eukaryotic cell plasma membranes is regulated by a group of P4-ATPases (named PS flippases) and the β-subunit TMEM30A. Podocytes in the glomerulus form a filtration barrier to prevent the traversing of large cellular elements and macromolecules from the blood into the urinary space. Damage to podocytes can disrupt the filtration barrier and lead to proteinuria and podocytopathy. We observed reduced TMEM30A expression in patients with minimal change disease and membranous nephropathy, indicating potential roles of TMEM30A in podocytopathy. To investigate the role of Tmem30a in the kidney, we generated a podocyte-specific Tmem30a knockout (KO) mouse model using the NPHS2-Cre line. Tmem30a KO mice displayed albuminuria, podocyte degeneration, mesangial cell proliferation with prominent extracellular matrix accumulation and eventual progression to focal segmental glomerulosclerosis. Our data demonstrate a critical role of Tmem30a in maintaining podocyte survival and glomerular filtration barrier integrity. Understanding the dynamic regulation of the PS distribution in the glomerulus provides a unique perspective to pinpointing the mechanism of podocyte damage and potential therapeutic targets. Summary: Using analyses of podocyte-specific Tmem30a knockout mice and TMEM30A expression in patients with podocytopathy, we demonstrate a critical role of Tmem30a in maintaining podocyte survival and glomerular filtration barrier integrity.
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