DcpS as a therapeutic target for spinal muscular atrophy.
DcpS as a therapeutic target for spinal muscular atrophy.
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DOI：
10.1021/cb800120t
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发表时间：
2008-11-21
影响因子：
4
通讯作者：
Gurney ME
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Singh J;Salcius M;Liu SW;Staker BL;Mishra R;Thurmond J;Michaud G;Mattoon DR;Printen J;Christensen J;Bjornsson JM;Pollok BA;Kiledjian M;Stewart L;Jarecki J;Gurney ME
脊髓性肌萎缩症(SMA)是由SMN1基因的两个拷贝的缺失或突变引起的，SMN1基因产生一种被称为SMN的基本蛋白质。SMA的严重性通过第二个基因SMN2的可变拷贝数来改变，该基因产生的mRNA与最后一个外显子的缺失错误地拼接在一起。我们之前描述了发现了有效的C5取代的喹唑啉，它可以使SMN2基因的表达增加两倍。发现有效的SMN2启动子诱导子依赖于细胞分析，而不知道分子靶标。用放射性标记的C5-喹唑啉探针进行蛋白质芯片扫描，我们确定清道夫解离酶DCPS是一个潜在的结合蛋白。我们发现C5-喹唑啉能够有效地抑制DCPS的脱壳活性，并且抑制的效力与SMN2启动子的诱导效力相关。C5-喹唑啉与DCP的结合使该酶处于开放的、不能催化的构象。DCPS是一种核穿梭蛋白，与m7GpppN mRNA帽结构结合并水解物，是RNA代谢的调节器。因此，DCPS是通过小分子调控基因表达的一种新的治疗靶点。
Spinal muscular atrophy (SMA) is caused by deletion or mutation of both copies of the SMN1 gene which produces an essential protein known as SMN. The severity of SMA is modified by variable copy number of a second gene, SMN2 that produces an mRNA that is incorrectly spliced with deletion of the last exon. We described previously the discovery of potent C5-substituted quinazolines that increase SMN2 gene expression by two-fold. Discovery of potent SMN2 promoter inducers relied on a cellular assay without knowledge of the molecular target. Using protein microarray scanning with a radiolabeled C5-quinazoline probe, we identified the scavenger decapping enzyme, DcpS as a potential binder. We show that the C5-quinazolines potently inhibit DcpS decapping activity, and that the potency of inhibition correlates with potency for SMN2 promoter induction. Binding of C5-quinazolines to DcpS holds the enzyme in an open, catalytically incompetent conformation. DcpS is a nuclear shuttling protein that binds and hydrolyzes the m7GpppN mRNA cap structure and a modulator of RNA metabolism. Therefore DcpS represents a novel therapeutic target for modulating gene expression by a small molecule.
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影响因子：
64.5
作者：
LEFEBVRE, S;BURGLEN, L;MELKI, J
通讯作者：
MELKI, J
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作者：
TOMONAGA, T;LEVENS, D
通讯作者：
LEVENS, D
影响因子：
4.4
作者：
Gao, CJ;Guo, HT;Kuo, PC
通讯作者：
Kuo, PC
影响因子：
4.5
作者：
Liu, SW;Jiao, XF;Kiledjian, M
通讯作者：
Kiledjian, M
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K