Activation of Cannabinoid Receptor 2 Ameliorates DSS-Induced Colitis through Inhibiting NLRP3 Inflammasome in Macrophages.
Activation of Cannabinoid Receptor 2 Ameliorates DSS-Induced Colitis through Inhibiting NLRP3 Inflammasome in Macrophages.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0155076
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发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Liu C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ke P;Shao BZ;Xu ZQ;Wei W;Han BZ;Chen XW;Su DF;Liu C
大麻素受体 2 (CB2R) 的激活可改善炎症，但其潜在机制仍不清楚。在本研究中，我们检查了 CB2R 的激活是否可以抑制核苷酸结合域和富含亮氨酸重复蛋白 3 (NLRP3) 炎症小体。在从 C57BL/6 小鼠分离的腹腔巨噬细胞中，LPS/DSS 攻击 24 小时增加了 NLRP3 炎性体 NLRP3、Casp-1 p20/Casp-1 p45 比率、proIL-1β 和 IL-1β 成分的表达，并且还增强了自噬（LC3-II/LC3-I 比率、Beclin-1 和 SQSTM1）。用 HU 308（一种选择性 CB2R 激动剂）预处理腹膜巨噬细胞，减弱了 LPS/DSS 诱导的 NLRP3 炎性体激活，但进一步增强了自噬。与野生型 (WT) 对照相比，CB2R 敲除 (KO) 小鼠的腹膜巨噬细胞在 LPS/DSS 攻击后具有更强的 NLRP3 炎性体激活和减弱的自噬。在腹腔巨噬细胞中用 siRNA 敲低自噬相关基因 5 (Atg5) 可减弱 HU 308 对 LPS/DSS 诱导的体外 NLRP3 炎性体激活的抑制作用。在体内，HU308 治疗可减轻 DSS 诱导的小鼠结肠炎，并减少结肠炎症，并抑制野生型小鼠中 NLRP3 炎性体的激活。在 CB2R KO 小鼠中，DSS 诱导的炎症和 NLRP3 炎性体激活比 WT 对照更明显。最后，我们证明 AMPK-mTOR-P70S6K 信号通路参与了这一 CB2R 介导的过程。我们得出的结论是，CB2R 的激活通过增强自噬来改善 DSS 诱导的结肠炎，自噬可能抑制巨噬细胞中 NLRP3 炎性体的激活。
Activation of cannabinoid receptor 2 (CB2R) ameliorates inflammation, but the underlying mechanism remains unclear. In the present study, we examined whether activation of CB2R could suppress the nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 (NLRP3) inflammasome. In peritoneal macrophages isolated from C57BL/6 mice, LPS/DSS challenge for 24 h increased the expression of the components of NLRP3 inflammasome NLRP3, Casp-1 p20/Casp-1 p45 ratio, proIL-1β and IL-1β and also enhanced autophagy (LC3-II/LC3-I ratio, Beclin-1 and SQSTM1). Pretreatment of peritoneal macrophages with HU 308, a selective CB2R agonist, attenuated LPS/DSS-induced NLRP3 inflammasome activation, but further enhanced autophagy. In comparison with wild-type (WT) control, peritoneal macrophages from CB2R knockout (KO) mice had more robust NLRP3 inflammasome activation and attenuated autophagy upon LPS/DSS challenge. Knockdown autophagy-related gene 5 (Atg5) with a siRNA in peritoneal macrophages attenuated the inhibitory effects of HU 308 on LPS/DSS-induced NLRP3 inflammasome activation in vitro. In vivo, HU308 treatment attenuated DSS-induced colitis mice associated with reduced colon inflammation and inhibited NLRP3 inflammasome activation in wild-type mice. In CB2R KO mice, DSS-induced inflammation and NLRP3 inflammasome activation were more pronounced than those in WT control. Finally, we demonstrated that AMPK-mTOR-P70S6K signaling pathway was involved in this CB2R-mediated process. We conclude that activation of CB2R ameliorates DSS-induced colitis through enhancing autophagy that may inhibit NLRP3 inflammasome activation in macrophages.
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