Targeting tetramer-forming GABPβ isoforms impairs self-renewal of hematopoietic and leukemic stem cells.
Targeting tetramer-forming GABPβ isoforms impairs self-renewal of hematopoietic and leukemic stem cells.
复制标题
靶向四聚体形成的GABPβ同工型会损害造血和白血病干细胞的自我更新。
DOI：
10.1016/j.stem.2012.05.021
复制
发表时间：
2012-08-03
期刊：
影响因子：
23.9
通讯作者：
Xue, Hai-Hui
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yu, Shuyang;Jing, Xuefang;Colgan, John D.;Zhao, Dong-Mei;Xue, Hai-Hui
造血干细胞 (HSC) 和白血病干细胞 (LSC) 均具有自我更新能力，其中 HSC 维持多种血系分化，而 LSC 则无限期增殖白血病。 GABP 复合物由 DNA 结合 GABPβ 亚基和反式激活 GABPβ 亚基组成，通过控制重要的基因调控模块来关键调节 HSC 的多能性和自我更新。两种 GABPβ 亚型 GABPβ1L 和 GABPβ2 有助于 GABPα2β2 四聚体的组装。我们证明 GABPβ1L/β2 缺陷会特异性损害 HSC 的静止和存活，对分化血细胞的细胞周期或细胞凋亡几乎没有影响。 HSC 特异性效应在机制上归因于 HSC 中 GABP 控制的基因调控模块的完整性受到干扰。靶向 GABPβ1L/β2 还会损害 p210BCR-ABL 诱导的慢性粒细胞白血病 (CML) 中 LSC 的自我更新，并与酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼疗法在抑制 CML 传播方面表现出协同作用。这些发现将形成四聚体的 GABPβ 亚型确定为特定的 HSC 调节剂和治疗基于 LSC 的血液恶性肿瘤的潜在治疗靶点。
Hematopoietic stem cells (HSCs) and leukemic stem cells (LSCs) are both capable of self-renewal, with HSCs sustaining multiple blood lineage differentiation and LSCs indefinitely propagating leukemia. The GABP complex, consisting of DNA binding GABPβ subunit and transactivation GABPβ subunit, critically regulates HSC multipotency and self-renewal via controlling an essential gene regulatory module. Two GABPβ isoforms, GABPβ1L and GABPβ2, contribute to assembly of GABPα2β2 tetramer. We demonstrate that GABPβ1L/β2 deficiency specifically impairs HSC quiescence and survival, with little impact on cell cycle or apoptosis in differentiated blood cells. The HSC-specific effect is mechanistically ascribed to perturbed integrity of the GABP-controlled gene regulatory module in HSCs. Targeting GABPβ1L/β2 also impairs LSC self-renewal in p210BCR-ABL-induced chronic myelogenous leukemia (CML) and exhibits synergistic effects with tyrosine kinase inhibitor imatinib therapy in inhibiting CML propagation. These findings identify the tetramer-forming GABPβ isoforms as specific HSC regulators and potential therapeutic targets in treating LSC-based hematological malignancy.
登录
查看更多内容
影响因子：
4.8
作者：
Chinenov, Y;Henzl, M;Martin, ME
通讯作者：
Martin, ME
DOI：
10.1084/jem.20050075
发表时间：
2005-05-02
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Dakic A;Metcalf D;Di Rago L;Mifsud S;Wu L;Nutt SL
通讯作者：
Nutt SL
影响因子：
64.8
作者：
Naka, Kazuhito;Hoshii, Takayuki;Hirao, Atsushi
通讯作者：
Hirao, Atsushi
影响因子：
64.8
作者：
Hock, H;Hamblen, MJ;Orkin, SH
通讯作者：
Orkin, SH
影响因子：
23.9
作者：
Cui K;Zang C;Roh TY;Schones DE;Childs RW;Peng W;Zhao K
通讯作者：
Zhao K