Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes.
Immune-evasive human islet-like organoids ameliorate diabetes.
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DOI：
10.1038/s41586-020-2631-z
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发表时间：
2020-10
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Evans RM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yoshihara E;O'Connor C;Gasser E;Wei Z;Oh TG;Tseng TW;Wang D;Cayabyab F;Dai Y;Yu RT;Liddle C;Atkins AR;Downes M;Evans RM
虽然干细胞衍生的胰岛有望成为胰岛素依赖型糖尿病的治疗方法，但实现这一目标仍面临挑战。在这里，我们从诱导多能干细胞 (iPSC) 中生成人类胰岛样器官 (HILO)，并表明非经典 WNT4 信号传导驱动代谢成熟，这是强大的离体葡萄糖刺激胰岛素分泌所必需的。这些功能成熟的 HILO 含有内分泌样细胞类型，移植后可在糖尿病 NOD-SCID 小鼠中迅速重建葡萄糖稳态。免疫检查点蛋白 PD-L1 的过度表达可以保护 HILO 异种移植物，使其能够在免疫功能正常的糖尿病小鼠中恢复葡萄糖稳态 50 天。此外，离体干扰素γ刺激诱导内源性PD-L1表达并限制T细胞活化和移植物排斥。能够避免免疫检测的葡萄糖响应性胰岛样类器官的产生为糖尿病治疗中的尸体和设备依赖性疗法提供了一种有前途的替代方案。
While stem cell-derived islets hold promise as a therapy for insulin-dependent diabetes, challenges remain in achieving this goal. Here we generate human islet-like organoids (HILOs) from induced pluripotent stem cells (iPSCs) and show that non-canonical WNT4 signaling drives the metabolic maturation necessary for robust ex vivo glucose-stimulated insulin secretion. These functionally mature HILOs contain endocrine-like cell types that, upon transplantation, rapidly re-establish glucose homeostasis in diabetic NOD-SCID mice. Overexpression of the immune checkpoint protein PD-L1 protected HILO xenografts such that they were able to restore glucose homeostasis in immune-competent diabetic mice for 50 days. Furthermore, ex vivo interferon gamma stimulation induced endogenous PD-L1 expression and restricted T cell activation and graft rejection. The generation of glucose-responsive islet-like organoids able to avoid immune detection provides a promising alternative to cadaveric and device-dependent therapies in the treatment of diabetes.
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