Generation of a chemical genetic model for JAK3.
Generation of a chemical genetic model for JAK3.
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JAK3 的化学遗传模型的生成。
DOI：
10.1038/s41598-021-89356-4
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发表时间：
2021-05-12
影响因子：
4.6
通讯作者：
Arthur JSC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Remenyi J;Naik RJ;Wang J;Razsolkov M;Verano A;Cai Q;Tan L;Toth R;Raggett S;Baillie C;Traynor R;Hastie CJ;Gray NS;Arthur JSC
Janus激酶(JAK)在细胞因子信号转导中发挥核心作用，已成为治疗多种免疫疾病的重要药物靶点。4种JAK亚型存在于哺乳动物细胞中，JAK抑制剂的理想亚型一直是争论的主题。JAK3被认为是一个理想的靶点，因为它的表达在很大程度上限于免疫系统，而且它需要通过细胞因子受体使用共同的γ链来传递信号。与其他JAK不同的是，JAK3在其ATP结合口袋中含有半胱氨酸，这使得可以设计针对该残基的异构体选择性共价JAK3抑制剂。我们在这里报道，将这种半胱氨酸突变为丝氨酸并不会阻止JAK3的催化活性，但会极大地提高共价JAK3抑制剂的IC50。内源性JAK3基因Cys905Ser敲门突变的小鼠是存活的，没有明显的福利问题。这些小鼠的细胞对JAK3依赖的细胞因子表现出正常的STAT磷酸化，但对共价JAK3抑制剂的作用具有抵抗力。因此，这些小鼠为研究JAK3的功能提供了一种化学遗传学模型。
Janus Kinases (JAKs) have emerged as an important drug target for the treatment of a number of immune disorders due to the central role that they play in cytokine signalling. 4 isoforms of JAKs exist in mammalian cells and the ideal isoform profile of a JAK inhibitor has been the subject of much debate. JAK3 has been proposed as an ideal target due to its expression being largely restricted to the immune system and its requirement for signalling by cytokine receptors using the common γ-chain. Unlike other JAKs, JAK3 possesses a cysteine in its ATP binding pocket and this has allowed the design of isoform selective covalent JAK3 inhibitors targeting this residue. We report here that mutating this cysteine to serine does not prevent JAK3 catalytic activity but does greatly increase the IC50 for covalent JAK3 inhibitors. Mice with a Cys905Ser knockin mutation in the endogenous JAK3 gene are viable and show no apparent welfare issues. Cells from these mice show normal STAT phosphorylation in response to JAK3 dependent cytokines but are resistant to the effects of covalent JAK3 inhibitors. These mice therefore provide a chemical-genetic model to study JAK3 function.
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影响因子：
4.6
作者：
McGuire VA;Ruiz-Zorrilla Diez T;Emmerich CH;Strickson S;Ritorto MS;Sutavani RV;Weiβ A;Houslay KF;Knebel A;Meakin PJ;Phair IR;Ashford ML;Trost M;Arthur JS
通讯作者：
Arthur JS
影响因子：
64.5
作者：
Parganas, E;Wang, D;Ihle, JN
通讯作者：
Ihle, JN
影响因子：
--
作者：
Haan, Claude;Rolvering, Catherine;Zerwes, Hans-Guenter
通讯作者：
Zerwes, Hans-Guenter
影响因子：
--
作者：
Eyers, PA;Craxton, M;Goedert, M
通讯作者：
Goedert, M
影响因子：
64.8
作者：
MACCHI, P;VILLA, A;NOTARANGELO, LD
通讯作者：
NOTARANGELO, LD