Short telomeres and stem cell exhaustion model Duchenne muscular dystrophy in mdx/mTR mice.
Short telomeres and stem cell exhaustion model Duchenne muscular dystrophy in mdx/mTR mice.
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DOI：
10.1016/j.cell.2010.11.039
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发表时间：
2010-12-23
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Blau HM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sacco A;Mourkioti F;Tran R;Choi J;Llewellyn M;Kraft P;Shkreli M;Delp S;Pomerantz JH;Artandi SE;Blau HM
在杜氏肌营养不良症（DMD）中，肌营养不良蛋白突变导致进行性致死性骨骼肌变性。由于未知的原因，肌营养不良蛋白缺乏不会重演DMD小鼠（mdx），其中有轻微的骨骼肌缺陷和强大的再生能力。我们假设人类DMD进展是功能性肌肉干细胞（MuSC）丧失的结果，而轻度小鼠mdx表型是由更长的端粒引起的更大的MuSC储备导致的。我们报告说，mdx小鼠缺乏端粒酶的RNA成分（mdx/mTR）缩短端粒的肌肉细胞和严重的肌营养不良症，随着年龄的增长逐步萎缩。肌肉萎缩的严重程度与MuSC再生能力的下降平行，并且通过移植野生型MuSC在组织学上得到改善。这些数据表明，DMD进展部分是由于MuSC的细胞自主失效，无法维持由肌营养不良蛋白缺乏引发的损伤修复周期。MuSC功能的重要作用对DMD具有治疗意义。
In Duchenne muscular dystrophy (DMD), dystrophin mutation leads to progressive lethal skeletal muscle degeneration. For unknown reasons, dystrophin deficiency does not recapitulate DMD in mice (mdx), which have mild skeletal muscle defects and potent regenerative capacity. We postulated that human DMD progression is a consequence of loss of functional muscle stem cells (MuSC) and the mild mouse mdx phenotype results from greater MuSC reserve fueled by longer telomeres. We report that mdx mice lacking the RNA component of telomerase (mdx/mTR) have shortened telomeres in muscle cells and severe muscular dystrophy that progressively worsens with age. Muscle wasting severity parallels a decline in MuSC regenerative capacity, and is ameliorated histologically by transplantation of wild-type MuSC. These data show that DMD progression results in part from a cell-autonomous failure of MuSC to maintain the damage-repair cycle initiated by dystrophin deficiency. The essential role of MuSC function has therapeutic implications for DMD.
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