A compendium of kinetic modulatory profiles identifies ferroptosis regulators.
A compendium of kinetic modulatory profiles identifies ferroptosis regulators.
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DOI：
10.1038/s41589-021-00751-4
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发表时间：
2021-06
影响因子：
14.8
通讯作者：
Dixon SJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Conlon M;Poltorack CD;Forcina GC;Armenta DA;Mallais M;Perez MA;Wells A;Kahanu A;Magtanong L;Watts JL;Pratt DA;Dixon SJ
细胞死亡可以通过受调节的凋亡和非凋亡途径来执行，包括铁依赖的铁死亡过程。小分子是研究细胞死亡调节的重要工具。使用延时成像和包含 1,833 种生物活性化合物的库，我们收集了细胞凋亡和铁死亡诱导剂的动力学细胞死亡调节谱的大纲要。从这个数据集中，我们识别出了数十种铁死亡抑制剂，包括许多似乎通过神秘的脱靶抗氧化剂或铁螯合活性发挥作用的化合物。我们证明 FDA 批准的药物巴多昔芬在体外和体内均可作为铁死亡的有效自由基捕获抗氧化剂抑制剂。相比之下，雷帕霉素 ATP 竞争性机制靶点 (mTOR) 抑制剂是靶向铁死亡抑制剂。进一步的研究揭示了 mTOR 依赖性和 mTOR 独立机制将氨基酸代谢与铁死亡敏感性联系起来。这些结果强调了动力学调节分析作为研究细胞死亡调节的有用工具。
Cell death can be executed by regulated apoptotic and non-apoptotic pathways, including the iron-dependent process of ferroptosis. Small molecules are essential tools for studying the regulation of cell death. Using time-lapse imaging, and a library of 1,833 bioactive compounds, we assembled a large compendium of kinetic cell death modulatory profiles for inducers of apoptosis and ferroptosis. From this dataset we identify dozens of ferroptosis suppressors, including numerous compounds that appear to act via cryptic off-target antioxidant or iron chelating activities. We show that the FDA-approved drug bazedoxifene acts as a potent radical trapping antioxidant inhibitor of ferroptosis both in vitro and in vivo. ATP-competitive mechanistic target of rapamycin (mTOR) inhibitors, by contrast, are on-target ferroptosis inhibitors. Further investigation revealed both mTOR-dependent and mTOR-independent mechanisms that link amino acid metabolism to ferroptosis sensitivity. These results highlight kinetic modulatory profiling as a useful tool to investigate cell death regulation.
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影响因子：
64.5
作者：
Dixon SJ;Lemberg KM;Lamprecht MR;Skouta R;Zaitsev EM;Gleason CE;Patel DN;Bauer AJ;Cantley AM;Yang WS;Morrison B 3rd;Stockwell BR
通讯作者：
Stockwell BR
影响因子：
82.9
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
9.3
作者：
Forcina GC;Conlon M;Wells A;Cao JY;Dixon SJ
通讯作者：
Dixon SJ
DOI：
10.1016/j.jsbmb.2017.05.001
发表时间：
2017-07-01
影响因子：
4.1
作者：
Jover-Mengual, Teresa;Castello-Ruiz, Maria;Salom, Juan B.
通讯作者：
Salom, Juan B.
影响因子：
16
作者：
Jost M;Chen Y;Gilbert LA;Horlbeck MA;Krenning L;Menchon G;Rai A;Cho MY;Stern JJ;Prota AE;Kampmann M;Akhmanova A;Steinmetz MO;Tanenbaum ME;Weissman JS
通讯作者：
Weissman JS