An ERK1/2-driven RNA-binding switch in nucleolin drives ribosome biogenesis and pancreatic tumorigenesis downstream of RAS oncogene.
An ERK1/2-driven RNA-binding switch in nucleolin drives ribosome biogenesis and pancreatic tumorigenesis downstream of RAS oncogene.
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DOI：
10.15252/embj.2022110902
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发表时间：
2023-06-01
期刊：
影响因子：
11.4
通讯作者：
Mardakheh, Faraz K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Azman, Muhammad S.;Alard, Emilie L.;Dodel, Martin;Capraro, Federica;Faraway, Rupert;Dermit, Maria;Fan, Wanling;Chakraborty, Alina;Ule, Jernej;Mardakheh, Faraz K.
致癌 RAS 信号通过转录和转录后机制重新编程基因表达。虽然 RAS 下游转录调控的特征相对较好，但 RAS 如何通过转录后调节基因表达来促进恶性肿瘤仍不清楚。通过定量 RNA 相互作用组捕获分析，我们发现致癌 RAS 信号重塑了胰腺癌细胞的 RNA 结合蛋白质组景观，以核仁蛋白为中心的核蛋白网络显示出增强的 RNA 结合活性。我们发现核仁素在 RAS 下游被磷酸化，这增加了其与前核糖体 RNA (rRNA) 的结合，促进 rRNA 的产生，并促进核糖体生物发生。这种核糖体生物发生的核仁素依赖性增强对于 RAS 诱导的胰腺癌细胞增殖至关重要，并且可以作为治疗靶点来抑制肿瘤生长。我们的结果揭示了致癌 RAS 信号通过调节核仁素的 RNA 结合活性来驱动核糖体生物发生，并强调了该机制在 RAS 介导的肿瘤发生中的关键作用。致癌 RAS 诱导的 ERK1/2 活性可促进核仁素的磷酸化和 RNA 结合活性，促进蛋白质合成和胰腺癌。
Oncogenic RAS signaling reprograms gene expression through both transcriptional and post‐transcriptional mechanisms. While transcriptional regulation downstream of RAS is relatively well characterized, how RAS post‐transcriptionally modulates gene expression to promote malignancy remains largely unclear. Using quantitative RNA interactome capture analysis, we here reveal that oncogenic RAS signaling reshapes the RNA‐bound proteomic landscape of pancreatic cancer cells, with a network of nuclear proteins centered around nucleolin displaying enhanced RNA‐binding activity. We show that nucleolin is phosphorylated downstream of RAS, which increases its binding to pre‐ribosomal RNA (rRNA), boosts rRNA production, and promotes ribosome biogenesis. This nucleolin‐dependent enhancement of ribosome biogenesis is crucial for RAS‐induced pancreatic cancer cell proliferation and can be targeted therapeutically to inhibit tumor growth. Our results reveal that oncogenic RAS signaling drives ribosome biogenesis by regulating the RNA‐binding activity of nucleolin and highlight a crucial role for this mechanism in RAS‐mediated tumorigenesis. Oncogenic RAS‐induced ERK1/2 activity promotes the phosphorylation and RNA‐binding activity of nucleolin, boosting protein synthesis, and pancreatic cancer.
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影响因子：
11.8
作者：
Dermit M;Dodel M;Lee FCY;Azman MS;Schwenzer H;Jones JL;Blagden SP;Ule J;Mardakheh FK
通讯作者：
Mardakheh FK
影响因子：
5.6
作者：
Chon HJ;Bae KJ;Lee Y;Kim J
通讯作者：
Kim J
DOI：
10.1073/pnas.1921649117
发表时间：
2020-02-25
影响因子：
11.1
作者：
Bruno, Peter M.;Lu, Mengrou;Pritchard, Justin R.
通讯作者：
Pritchard, Justin R.
抑制RNA聚合酶I作为促进p53癌症特异性激活的治疗策略。
影响因子：
50.3
作者：
Bywater MJ;Poortinga G;Sanij E;Hein N;Peck A;Cullinane C;Wall M;Cluse L;Drygin D;Anderes K;Huser N;Proffitt C;Bliesath J;Haddach M;Schwaebe MK;Ryckman DM;Rice WG;Schmitt C;Lowe SW;Johnstone RW;Pearson RB;McArthur GA;Hannan RD
通讯作者：
Hannan RD
影响因子：
14.9
作者：
Franceschini A;Szklarczyk D;Frankild S;Kuhn M;Simonovic M;Roth A;Lin J;Minguez P;Bork P;von Mering C;Jensen LJ
通讯作者：
Jensen LJ