Vollsynthetische Vakzinen aus tumorassoziierten MUC1‐Glycopeptiden und einem Lipopeptid‐Liganden des Toll‐like Rezeptors 2
Vollsynthetische Vakzinen aus tumorassoziierten MUC1‐Glycopeptiden und einem Lipopeptid‐Liganden des Toll‐like Rezeptors 2
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DOI：
10.1002/ange.201000462
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发表时间：
2010-05
影响因子：
--
通讯作者：
A. Kaiser;Nikola Gaidzik;T. Becker;Clara Menge;K. Groh;Hui Cai;Yan-Mei Li;Bastian Gerlitzki;E. Schmitt;H. Kunz
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
A. Kaiser;Nikola Gaidzik;T. Becker;Clara Menge;K. Groh;Hui Cai;Yan-Mei Li;Bastian Gerlitzki;E. Schmitt;H. Kunz
上皮肿瘤中粘蛋白的结构是由Zellen产生的粘蛋白所决定的特征，[1]可以通过免疫原的筛选来确定免疫系统的耐受性，并直接用于抗肿瘤的韦尔登治疗。肿瘤相关粘蛋白MUC1串联重复区的糖肽可用于韦尔登细胞，通过卵清蛋白的T-Zellepitop-肽和卵清蛋白的体外合成，使其在转基因小鼠中具有较高的免疫活性。[2]当野生型BALB/c小鼠与一种Vakzine联合使用时，在肿瘤相关MUC1-糖肽类与破伤风类毒素结合时，免疫原性疾病的发病率和发病率更高。[3]这位Vakzineform是Vorteil的，她是一个男人，也是一个男人。MUC1-Tetanustoxoid-Vakzine也可诱导Tetanustoxoid的明显免疫反应。如果人的免疫反应发生破伤风类毒素，则必须选择一种Vakzineform entwickeln，在MUC1-糖肽与一种共价结合的情况下，可以使用通用的免疫刺激剂。Bessler、Jung等的免疫刺激结构。[4]als Toll-like-Rezeptor（TLR）-Liganden beschriebenen三棕榈酰-S-甘油基半胱氨酸-肽，zB Pam3CysSer（Lys）4，在Betracht. Boons等人[5]在一种含有单核苷酸多态性的TN-抗原-串联重复序列的糖肽中，可以使用一种Vakzine [6]，这种糖肽直接与脊髓灰质炎病毒的T-Zellepitop连接，并通过Mäusen选择性抗血清诱导产生TLR2-激动剂。在该合成中，Vakzine通过在甲醇中使用肼进行Umesterung，选择性地使用N-乙酰半乳糖胺中的O-乙酰基基团[7]，这是一种尝试，因为Sialinsäure中的糖肽不需要韦尔登。
Die Strukturen der Mucinglycoproteine auf epithelialen Tumorzellen sind charakteristisch verschieden von denen der Mucine auf gesunden Zellen,[1] wirken aber zu schwach immunogen, um die körpereigene Toleranz des Immunsystems zu durchbrechen und direkt als Antitumorvakzinen eingesetzt werden zu können. Für Glycopeptide aus der Tandem-Repeat-Region des tumorassoziierten Mucins MUC1 konnte gezeigt werden, dass vollsynthetische Vakzinen aus ihnen und T-Zellepitop-Peptiden aus dem Ovalbulmin in transgenen Mäusen eine starke, hochspezifische Immunantwort induzieren.[2] Noch stärker und hochselektiv fiel die Immunantwort aus, wenn Wildtyp-balb/c-Mäuse mit einer Vakzine behandelt wurden, in der das tumorassoziierte MUC1-Glycopeptid an Tetanustoxoid gebunden ist.[3] Diese Vakzineform hat den Vorteil, dass sie beim Menschen anwendbar wäre. Natürlich wird durch eine MUC1-Tetanustoxoid-Vakzine auch eine starke Immunreaktion gegen das Tetanustoxoid induziert. Will man bei Auffrischungsimpfungen die Reaktion gegen Tetanustoxoid vermeiden, muss man eine alternative Vakzineform entwickeln, in der das MUC1-Glycopeptid mit einem kovalent gebundenen, generell wirkenden Immunstimulanz kombiniert ist. Als immunstimulierende Struktur kommen die von Bessler, Jung et al.[4] als Toll-like-Rezeptor (TLR)-Liganden beschriebenen Tripalmitoyl-S-glycerylcystein-Peptide, zB Pam3CysSer (Lys) 4, in Betracht. Boons et al.[5] berichteten kürzlich über eine Vakzine, in der ein Glycoundecapeptid mit monosaccharidischer TN-Antigen-Seitenkette aus dem Tandem-Repeat von MUC1 direkt mit einem T-Zellepitop aus Poliovirus [6] und dem oben genannte TLR2-Agonisten verknüpft ist und durch die in Mäusen selektive Antiseren induziert wurden. In der Synthese dieser Vakzine wurde die selektive Entfernung der O-Acetylgruppen aus dem N-Acetylgalactosaminteil durch Umesterung mit Hydrazin in Methanol [7] erreicht, ein Verfahren, das bei Sialinsäure enthaltenden Glycopeptiden nicht angewendet werden könnte.