Biglycan-triggered TLR-2- and TLR-4-signaling exacerbates the pathophysiology of ischemic acute kidney injury.
Biglycan-triggered TLR-2- and TLR-4-signaling exacerbates the pathophysiology of ischemic acute kidney injury.
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DOI：
10.1016/j.matbio.2014.01.010
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发表时间：
2014-04
期刊：
影响因子：
6.9
通讯作者：
Schaefer, Liliana
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Moreth, Kristin;Frey, Helena;Hubo, Mario;Zeng-Brouwers, Jinyang;Nastase, Madalina-Viviana;Hsieh, Louise Tzung-Harn;Haceni, Riad;Pfeilschifter, Josef;Iozzo, Renato V.;Schaefer, Liliana
肾缺血再灌注损伤时炎症加重，是内源性急性肾功能衰竭的主要原因，也是肾损伤的关键触发因素。在疾病期间，内源性危险信号通过Toll样受体(TLR)-2和-4刺激先天免疫细胞，并加速炎症反应。在这里，我们证明了在再灌流过程中诱导产生可溶性双聚糖，这是一种富含亮氨酸的小蛋白多糖，它作为TLR-2/4的内源性激动剂发挥作用。Biglycan介导的TLR-2/4的激活在天然肾脏启动炎症反应，其特征是细胞因子和趋化因子的释放以及炎症细胞的募集。缺血再灌注前血浆和肾脏组织中肿瘤坏死因子-α、CxCL_1、CCL_2和CCL_5水平升高，中性粒细胞、巨噬细胞和T细胞大量涌入，肾功能全面恶化。我们为TLR-2/4的需求提供了强有力的遗传学证据，因为在两种先天免疫受体缺陷的小鼠，TLR2−/−和TLR4−/−小鼠中，巨聚糖的生物学效应明显受到抑制。因此，TLR-2/4介导的可溶性双聚糖信号通路可能成为预防和治疗急性肾缺血再灌注损伤的新的治疗靶点。
Exacerbated inflammation in renal ischemia-reperfusion injury, the major cause of intrinsic acute renal failure, is a key trigger of kidney damage. During disease endogenous danger signals stimulate innate immune cells via Toll-like receptor (TLR)-2 and -4 and accelerate inflammatory responses. Here we show that production of soluble biglycan, a small leucine-rich proteoglycan, is induced during reperfusion and that it functions as endogenous agonist of TLR-2/4. Biglycan-mediated activation of TLR-2/4 initiates an inflammatory response in native kidneys, which is marked by the release of cytokines and chemokines and recruitment of inflammatory cells. Overexpression of soluble circulating biglycan proteoglycan before ischemic reperfusion enhanced plasma and renal levels of TNF-α, CXCL1, CCL2 and CCL5, caused influx of neutrophils, macrophages and T cells and overall worsened renal function in wild type mice. We provide robust genetic evidence for TLR-2/4 requirement insofar as biglycan biological effects were markedly dampened in mice deficient in both innate immune receptors, Tlr2−/−;Tlr4−/− mice. Thus, signaling of soluble biglycan via TLR-2/4 could represent a novel therapeutic target for the prevention and possibly treatment of patients with acute renal ischemia-reperfusion injury.
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影响因子：
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作者：
Munshi R;Hsu C;Himmelfarb J
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通讯作者：
Florquin, S
健康和疾病中的蛋白聚糖：富含亮氨酸的小蛋白聚糖引起的新型调节信号传导机制。
DOI：
10.1111/j.1742-4658.2010.07797.x
发表时间：
2010-10
期刊：
The FEBS journal
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--
作者：
Iozzo RV;Schaefer L
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Schaefer L
DOI：
10.4049/jimmunol.1003478
发表时间：
2011-12-15
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4.4
作者：
Hassan, Iram R.;Gronert, Karsten
通讯作者：
Gronert, Karsten