Nanobar Array Assay Revealed Complementary Roles of BIN1 Splice Isoforms in Cardiac T-Tubule Morphogenesis.
Nanobar Array Assay Revealed Complementary Roles of BIN1 Splice Isoforms in Cardiac T-Tubule Morphogenesis.
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DOI：
10.1021/acs.nanolett.0c01957
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发表时间：
2020-09-09
期刊：
影响因子：
10.8
通讯作者：
Wang SQ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Li LL;Guo QJ;Lou HY;Liang JH;Yang Y;Xing X;Li HT;Han J;Shen S;Li H;Ye H;Di Wu H;Cui B;Wang SQ
桥接整合子-1（BIN 1）是一个香蕉形分子家族，与细胞膜微管相关。为了了解BIN 1剪接异构体的曲率敏感性和功能作用，我们在细胞培养基质上设计了垂直纳米棒，以产生高和低曲率。当单独表达时，具有磷酸肌醇结合基序（pBIN 1）的BIN 1亚型优先出现在高曲率纳米棒末端，与心肌细胞中的膜微管一致。相比之下，无处不在的没有磷酸肌醇结合基序的BIN 1亚型（uBIN 1）对纳米棒周围的膜没有亲和力，但在心肌细胞中沿着Z线积累。重要的是，在pBIN 1-uBIN 1共表达中，pBIN 1将uBIN 1募集到纳米棒末端的高曲率膜上，uBIN 1将原本凌乱的pBIN 1小管连接到Z线上。BIN 1亚型（comboBIN 1）的互补合作代表了心肌细胞中T-小管沿着Z-线形成的新机制。BIN 1剪接的失调，例如，在心肌梗死期间，T-小管的紊乱和uBIN 1/pBIN 1化学计量的校正挽救了心脏病中的T-小管形态。
Bridging integrator-1 (BIN1) is a family of banana-shaped molecules implicated in cell membrane tubulation. To understand the curvature sensitivity and functional roles of BIN1 splicing isoforms, we engineered vertical nanobars on a cell culture substrate to create high and low curvatures. When expressed individually, BIN1 isoforms with phosphoinositide-binding motifs (pBIN1) appeared preferentially at high-curvature nanobar ends, agreeing well with their membrane tubulation in cardiomyocytes. In contrast, the ubiquitous BIN1 isoform without phosphoinositide-binding motif (uBIN1) exhibited no affinity to membranes around nanobars but accumulated along Z-lines in cardiomyocytes. Importantly, in pBIN1-uBIN1 coexpression, pBIN1 recruited uBIN1 to high-curvature membranes at nanobar ends, and uBIN1 attached the otherwise messy pBIN1 tubules to Z-lines. The complementary cooperation of BIN1 isoforms (comboBIN1) represents a novel mechanism of T-tubule formation along Z-lines in cardiomyocytes. Dysregulation of BIN1 splicing, e.g., during myocardial infarction, underlied T-tubule disorganization, and correction of uBIN1/pBIN1 stoichiometry rescued T-tubule morphology in heart disease.
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