KRAS is vulnerable to reversible switch-II pocket engagement in cells.
KRAS is vulnerable to reversible switch-II pocket engagement in cells.
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DOI：
10.1038/s41589-022-00985-w
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发表时间：
2022-06
影响因子：
14.8
通讯作者：
Shokat, Kevan M.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vasta, James D.;Peacock, D. Matthew;Zheng, Qinheng;Walker, Joel A.;Zhang, Ziyang;Zimprich, Chad A.;Thomas, Morgan R.;Beck, Michael T.;Binkowski, Brock F.;Corona, Cesear R.;Robers, Matthew B.;Shokat, Kevan M.
目前KRAS的小分子抑制剂（G12C）在开关ii口袋（SII-P）中不可逆地结合，利用了获得性半胱氨酸的强亲核性以及该突变体的gdp结合形式的优势。然而，许多致癌KRAS突变体缺乏这两个特征，并且目前尚不清楚靶向SII-P是否是G12C以外KRAS突变体的实用治疗方法。在这里，我们使用核磁共振波谱和细胞KRAS接合分析，通过检查来自文献和我们自己的实验室的SII-P配体的集合来解决这个问题。我们发现许多KRAS热点（G12, G13, Q61）突变体的SII-Ps可以使用非共价配体获得，并且这种可获得性不一定与KRAS的GDP状态相关。我们在这里描述的结果强调SII-P是KRAS上的特权药物结合位点，并揭示了ras驱动的癌症的新治疗机会。利用核磁共振波谱和开发细胞BRET KRAS接合试验表明，非共价配体可以进入KRAS热点突变体的开关- ii口袋。
Current small-molecule inhibitors of KRAS(G12C) bind irreversibly in the switch-II pocket (SII-P), exploiting the strong nucleophilicity of the acquired cysteine as well as the preponderance of the GDP-bound form of this mutant. Nevertheless, many oncogenic KRAS mutants lack these two features, and it remains unknown whether targeting the SII-P is a practical therapeutic approach for KRAS mutants beyond G12C. Here we use NMR spectroscopy and a cellular KRAS engagement assay to address this question by examining a collection of SII-P ligands from the literature and from our own laboratory. We show that the SII-Ps of many KRAS hotspot (G12, G13, Q61) mutants are accessible using noncovalent ligands, and that this accessibility is not necessarily coupled to the GDP state of KRAS. The results we describe here emphasize the SII-P as a privileged drug-binding site on KRAS and unveil new therapeutic opportunities in RAS-driven cancer. The use of NMR spectroscopy and development of a cellular BRET KRAS engagement assay revealed that noncovalent ligands can access the switch-II pocket of KRAS hotspot mutants.
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DOI：
10.1073/pnas.96.12.7065
发表时间：
1999-06-08
影响因子：
11.1
作者：
Ahmadian, MR;Zor, T;Scheffzek, K
通讯作者：
Scheffzek, K
DOI：
10.1073/pnas.1200773109
发表时间：
2012-05-22
影响因子：
11.1
作者：
Janosi, Lorant;Li, Zhenlong;Gorfe, Alemayehu A.
通讯作者：
Gorfe, Alemayehu A.
影响因子：
7.3
作者：
Fell, Jay B.;Fischer, John P.;Marx, Matthew A.
通讯作者：
Marx, Matthew A.
影响因子：
7.3
作者：
Lanman, Brian A.;Allen, Jennifer R.;Cee, Victor J.
通讯作者：
Cee, Victor J.
影响因子：
0.9
作者：
Palfy, Gyula;Vida, Istvan;Perczel, Andras
通讯作者：
Perczel, Andras