A structural model of a Ras-Raf signalosome.
A structural model of a Ras-Raf signalosome.
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DOI：
10.1038/s41594-021-00667-6
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发表时间：
2021-10
影响因子：
16.8
通讯作者：
Shaw DE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mysore VP;Zhou ZW;Ambrogio C;Li L;Kapp JN;Lu C;Wang Q;Tucker MR;Okoro JJ;Nagy-Davidescu G;Bai X;Plückthun A;Jänne PA;Westover KD;Shan Y;Shaw DE
蛋白K-Ras在调节细胞生长的信号通路中起分子开关的作用。在与许多癌症有关的人促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径中，认为多种K-Ras蛋白与来自Raf家族的Ras效应蛋白在细胞膜上组装。在这里，我们提出了一个原子的结构模型，这样的大会。我们的出发点是一个不对称的鸟苷三磷酸介导的K-Ras二聚体模型，我们使用无偏的分子动力学模拟和验证诱变实验。以头对尾的方式添加进一步的K-Ras单体导致了紧凑的螺旋组装，我们使用电子显微镜和基于细胞的实验验证了该模型。这种组装使K-Ras稳定在其活性状态，并呈现复合界面以促进Raf结合。在现有实验数据的指导下，我们随后将C-Raf、下游激酶MEK 1和辅助蛋白（Galectin-3和14-3-3σ）定位在螺旋组装体上和周围。由此产生的Ras-Raf信号体模型为MAPK信号的大量数据提供了解释。
The protein K-Ras functions as a molecular switch in signaling pathways regulating cell growth. In the human mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, which is implicated in many cancers, multiple K-Ras proteins are thought to assemble at the cell membrane with Ras effector proteins from the Raf family. Here we propose an atomistic structural model for such an assembly. Our starting point was an asymmetric guanosine triphosphate-mediated K-Ras dimer model, which we generated using unbiased molecular dynamics simulations and verified with mutagenesis experiments. Adding further K-Ras monomers in a head-to-tail fashion led to a compact helical assembly, a model we validated using electron microscopy and cell-based experiments. This assembly stabilizes K-Ras in its active state and presents composite interfaces to facilitate Raf binding. Guided by existing experimental data, we then positioned C-Raf, the downstream kinase MEK1 and accessory proteins (Galectin-3 and 14-3-3σ) on and around the helical assembly. The resulting Ras–Raf signalosome model offers an explanation for a large body of data on MAPK signaling.
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影响因子：
4.8
作者：
Elad-Sfadia, G;Haklai, R;Kloog, Y
通讯作者：
Kloog, Y
影响因子：
2.9
作者：
Geyer, M;Schweins, T;Kalbitzer, HR
通讯作者：
Kalbitzer, HR
影响因子：
3
作者：
Duan, Y;Wu, C;Kollman, P
通讯作者：
Kollman, P
DOI：
10.1073/pnas.1914076117
发表时间：
2020-06-02
影响因子：
11.1
作者：
Fang, Zhenhao;Lee, Ki-Young;Marshall, Christopher B.
通讯作者：
Marshall, Christopher B.
影响因子：
64.8
作者：
Egea, PF;Shan, SO;Stroud, RM
通讯作者：
Stroud, RM