Structural basis for RING-Cys-Relay E3 ligase activity and its role in axon integrity.
Structural basis for RING-Cys-Relay E3 ligase activity and its role in axon integrity.
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DOI：
10.1038/s41589-020-0598-6
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发表时间：
2020-11
影响因子：
14.8
通讯作者：
Virdee S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mabbitt PD;Loreto A;Déry MA;Fletcher AJ;Stanley M;Pao KC;Wood NT;Coleman MP;Virdee S
MYCBP 2是一种泛素（Ub）E3连接酶（E3），对神经发育至关重要，并调节轴突的维持。MYCBP 2通过新发现的RING-Cys-Relay（RCR）机制将Ub转移到非赖氨酸底物，其中Ub从上游半胱氨酸中继到下游底物酯化位点。E2-E3 Ub转移和Ub中继的分子基础尚不清楚。这些活动是否与神经表型有关也尚不清楚。我们描述了共价捕获的E2-Ub：MYCBP 2转移中间体的晶体结构，揭示了E2-E3 Ub转移和Ub中继后的关键结构重排。我们的数据表明，转移到动态上游半胱氨酸，同时减轻赖氨酸活性，需要一个封闭的样E2-Ub共轭与回火的反应性，和Ub中继是由螺旋线圈过渡促进。此外，在RCR缺陷敲入小鼠中的神经发育缺陷和延迟损伤诱导的变性表明其要求，以及底物酯化活性，用于正常神经发育和程序性轴突变性。
MYCBP2 is a ubiquitin (Ub) E3 ligase (E3) that is essential for neurodevelopment and regulates axon maintenance. MYCBP2 transfers Ub to non-lysine substrates via a newly discovered RING-Cys-Relay (RCR) mechanism where Ub is relayed from an upstream cysteine to a downstream substrate esterification site. The molecular bases for E2-E3 Ub transfer and Ub relay are unknown. Whether these activities are linked to the neural phenotypes is also unclear. We describe the crystal structure of a covalently trapped E2-Ub:MYCBP2 transfer intermediate revealing key structural rearrangements upon E2-E3 Ub transfer and Ub relay. Our data suggest that transfer to the dynamic upstream cysteine, whilst mitigating lysine activity, requires a closed-like E2-Ub conjugate with tempered reactivity, and Ub relay is facilitated by a helix-coil transition. Furthermore, neurodevelopmental defects and delayed injury-induced degeneration in RCR-defective knock-in mice suggest its requirement, and that of substrate esterification activity, for normal neural development and programmed axon degeneration.
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DOI：
10.1038/s41583-020-0269-3
发表时间：
2020-04
期刊：
Nature reviews. Neuroscience
影响因子：
--
作者：
Coleman MP;Höke A
通讯作者：
Höke A
影响因子：
16
作者：
Brownell, James E.;Sintchak, Michael D.;Dick, Lawrence R.
通讯作者：
Dick, Lawrence R.
影响因子：
16.6
作者：
Crawley, Oliver;Opperman, Karla J.;Grill, Brock
通讯作者：
Grill, Brock
FEM：功能增强的地图。
DOI：
10.1107/s1399004714028132
发表时间：
2015-03
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Afonine PV;Moriarty NW;Mustyakimov M;Sobolev OV;Terwilliger TC;Turk D;Urzhumtsev A;Adams PD
通讯作者：
Adams PD
BIRC7-E2泛素结合结构揭示了环二聚体转移的泛素转移机制。
影响因子：
16.8
作者：
Dou, Hao;Buetow, Lori;Sibbet, Gary J.;Cameron, Kenneth;Huang, Danny T.
通讯作者：
Huang, Danny T.