VEGFR3 is required for button junction formation in lymphatic vessels.
VEGFR3 is required for button junction formation in lymphatic vessels.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2023.112777
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发表时间：
2023-07-25
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8.8
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作者：
毛细淋巴管形成不连续的细胞-细胞连接，允许吸收间质中的大分子、乳糜微粒和液体。虽然过多的血管内皮生长因子 2 (VEGFR2) 信号传导可以重塑和封闭这些连接，但 VEGFR3 是否以及如何改变淋巴连接仍不完全清楚。在这里，我们使用淋巴特异性 Flt4 敲除小鼠来研究淋巴连接中的 VEGFR3 信号传导。我们发现 Flt4 的缺失会阻止多个组织中专门的纽扣连接形成并损害间质吸收。人淋巴管内皮细胞中 FLT4 的敲除会导致 NOTCH1 表达和激活受损，而 Flt4 敲除血管中 NOTCH1 胞内结构域的过度表达可挽救纽扣连接的形成和间质分子的吸收。总之，我们的数据揭示了出生后发育过程中纽扣连接发育对 VEGFR3 和 NOTCH1 信号传导的需求，并且可能与 VEGFR3 信号传导受损的淋巴疾病具有临床相关性。毛细淋巴管形成称为按钮的不连续连接，以吸收间质内容物。詹纳韦等人。结果表明，血管内皮生长因子受体 3 (VEGFR3) 的表达是按钮连接的形成所必需的，并且 NOTCH1 信号传导可以在没有 VEGFR3 的情况下完全挽救按钮的形成。
Lymphatic capillaries develop discontinuous cell-cell junctions that permit the absorption of large macromolecules, chylomicrons, and fluid from the interstitium. While excessive vascular endothelial growth factor 2 (VEGFR2) signaling can remodel and seal these junctions, whether and how VEGFR3 can alter lymphatic junctions remains incompletely understood. Here, we use lymphatic-specific Flt4 knockout mice to investigate VEGFR3 signaling in lymphatic junctions. We show that loss of Flt4 prevents specialized button junction formation in multiple tissues and impairs interstitial absorption. Knockdown of FLT4 in human lymphatic endothelial cells results in impaired NOTCH1 expression and activation, and overexpression of the NOTCH1 intracellular domain in Flt4 knockout vessels rescues the formation of button junctions and absorption of interstitial molecules. Together, our data reveal a requirement for VEGFR3 and NOTCH1 signaling in the development of button junctions during postnatal development and may hold clinical relevance to lymphatic diseases with impaired VEGFR3 signaling. Lymphatic capillaries form discontinuous junctions called buttons to enable absorption of interstitial contents. Jannaway et al. show that vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR3) expression is required for the formation of button junctions and that NOTCH1 signaling can fully rescue button formation in the absence of VEGFR3.
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影响因子：
15.9
作者：
Korhonen, Emilia A.;Murtomaki, Aino;Jha, Sawan Kumar;Anisimov, Andrey;Pink, Anne;Zhang, Yan;Stritt, Simon;Liaqat, Inam;Stanczuk, Lukas;Alderfer, Laura;Sun, Zhiliang;Kapiainen, Emmi;Singh, Abhishek;Sultan, Ibrahim;Lantta, Anni;Leppanen, Veli-Matti;Eklund, Lauri;He, Yulong;Augustin, Hellmut G.;Vaahtomeri, Kari;Saharinen, Pipsa;Makinen, Taija;Alitalo, Kari
通讯作者：
Alitalo, Kari
影响因子：
15.9
作者：
Bazigou, Eleni;Lyons, Oliver T. A.;Makinen, Taija
通讯作者：
Makinen, Taija
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作者：
Ferrell, RE;Levinson, KL;Finegold, DN
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Finegold, DN
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作者：
Karkkainen, MJ;Ferrell, RE;Finegold, DN
通讯作者：
Finegold, DN
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作者：
Sabine, Amelie;Bovay, Esther;Petrova, Tatiana V.
通讯作者：
Petrova, Tatiana V.