Control of RAB7 activity and localization through the retromer-TBC1D5 complex enables RAB7-dependent mitophagy.
Control of RAB7 activity and localization through the retromer-TBC1D5 complex enables RAB7-dependent mitophagy.
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通过逆转录体-TBC1D5 复合物控制 RAB7 活性和定位可实现 RAB7 依赖性线粒体自噬。
DOI：
10.15252/embj.201797128
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发表时间：
2018-01-17
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Steinberg F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jimenez-Orgaz A;Kvainickas A;Nägele H;Denner J;Eimer S;Dengjel J;Steinberg F
逆转录聚体是一种内体多蛋白复合体，它组织了大量完整的膜蛋白的内吞循环。在这里，我们建立了一个额外的逆转录功能来控制晚期内体小GTP酶RAB7的活性和定位。令人惊讶的是，我们发现RAB7不仅装饰晚期的内小体或溶酶体，而且还存在于内质网、跨高尔基网络和线粒体膜上，这一定位由逆转录和逆转录相关的RAB7特异性缺口TBC1D5维持。在没有TBC1D5或逆聚体的情况下，RAB7的活性状态和定位不再受到控制，过度激活的RAB7扩展到整个溶酶体结构域。这种溶酶体过度激活的RAB7积聚导致RAB7流动性的显著丧失和膜上不活跃的RAB7池的全面耗尽。从功能上讲，我们确定这种对RAB7活性的控制不是逆转录依赖的货物回收所必需的，而是使自噬相关的跨膜蛋白ATG9a和在Parkin介导的有丝分裂吞噬过程中受损线粒体周围的自噬小体形成得以正确分选。
Retromer is an endosomal multi‐protein complex that organizes the endocytic recycling of a vast range of integral membrane proteins. Here, we establish an additional retromer function in controlling the activity and localization of the late endosomal small GTPase RAB7. Surprisingly, we found that RAB7 not only decorates late endosomes or lysosomes, but is also present on the endoplasmic reticulum, trans‐Golgi network, and mitochondrial membranes, a localization that is maintained by retromer and the retromer‐associated RAB7‐specific GAP TBC1D5. In the absence of either TBC1D5 or retromer, RAB7 activity state and localization are no longer controlled and hyperactivated RAB7 expands over the entire lysosomal domain. This lysosomal accumulation of hyperactivated RAB7 results in a striking loss of RAB7 mobility and overall depletion of the inactive RAB7 pool on endomembranes. Functionally, we establish that this control of RAB7 activity is not required for the recycling of retromer‐dependent cargoes, but instead enables the correct sorting of the autophagy related transmembrane protein ATG9a and autophagosome formation around damaged mitochondria during Parkin‐mediated mitophagy.
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DOI：
10.1083/jcb.201702137
发表时间：
2017-11-06
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Kvainickas A;Jimenez-Orgaz A;Nägele H;Hu Z;Dengjel J;Steinberg F
通讯作者：
Steinberg F
影响因子：
9.2
作者：
Frasa, Marieke A. M.;Maximiano, Filipe C.;Braga, Vania M. M.
通讯作者：
Braga, Vania M. M.
影响因子：
9.2
作者：
Nordmann, Mirjana;Cabrera, Margarita;Ungermann, Christian
通讯作者：
Ungermann, Christian
影响因子：
6
作者：
Guerra F;Bucci C
通讯作者：
Bucci C
影响因子：
11.8
作者：
Hesketh, Geoffrey G.;Perez-Dorado, Inmaculada;Jackson, Lauren R.;Wartosch, Lena;Schaefer, Ingmar B.;Gray, Sally R.;McCoy, Airlie J.;Zeldin, Oliver B.;Garman, Elspeth F.;Harbour, Michael E.;Evans, Philip R.;Seaman, Matthew N. J.;Luzio, J. Paul;Owen, David J.
通讯作者：
Owen, David J.