Structure and ubiquitination-dependent activation of TANK-binding kinase 1.
Structure and ubiquitination-dependent activation of TANK-binding kinase 1.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2013.01.033
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发表时间：
2013-03-28
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Eck MJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tu D;Zhu Z;Zhou AY;Yun CH;Lee KE;Toms AV;Li Y;Dunn GP;Chan E;Thai T;Yang S;Ficarro SB;Marto JA;Jeon H;Hahn WC;Barbie DA;Eck MJ
在病原体相关炎症信号刺激下，非典型 IκB 激酶 TBK1 诱导 I 型干扰素表达并调节 NF-κB 信号传导。在这里，我们描述了近全长 TBK1 与特定抑制剂复合物的 2.4 Å 分辨率晶体结构。该结构揭示了一种新颖的二聚体组装，由激酶、泛素样（ULD）和支架/二聚化（SDD）结构域之间广泛的相互作用网络创建。完整的 TBK1 二聚体在赖氨酸 30 和赖氨酸 401 上经历 K63 连接的多泛素化，这些修饰是 TBK1 活性所必需的。泛素化位点和二聚体接触在密切同源物 IKKε 中是保守的，但在经典 IκB 激酶 IKKβ 中则不然，后者以不相关的方式组装。 TBK1 的多结构域架构提供了一个将泛素化与激酶激活和 IRF3 磷酸化整合的结构平台。 TBK1 的结构将有助于对正常和疾病生理学中非典型 IκB 激酶的研究，并将进一步开发可用作抗癌或抗炎剂的更特异性抑制剂。
Upon stimulation by pathogen-associated inflammatory signals, the atypical IκB kinase TBK1 induces type-I interferon expression and modulates NF-κB signaling. Here we describe the 2.4 Å-resolution crystal structure of nearly full-length TBK1 in complex with specific inhibitors. The structure reveals a novel dimeric assembly, created by an extensive network of interactions among the kinase, ubiquitin-like (ULD) and scaffold/dimerization (SDD) domains. An intact TBK1 dimer undergoes K63-linked polyubiquitination on Lysine 30 and Lysine 401, and these modifications are required for TBK1 activity. The ubiquitination sites and dimer contacts are conserved in the close homolog IKKε, but not in the canonical IκB kinase IKKβ, which assembles in an unrelated manner. The multidomain architecture of TBK1 provides a structural platform for integrating ubiquitination with kinase activation and IRF3 phosphorylation. The structure of TBK1 will facilitate studies of the atypical IκB kinases in normal and disease physiology and will further development of more specific inhibitors that may be useful as anti-cancer or anti-inflammatory agents.
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