Single-cell level temporal profiling of tumour-reactive T cells under immune checkpoint blockade
Single-cell level temporal profiling of tumour-reactive T cells under immune checkpoint blockade
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免疫检查点阻断下肿瘤反应性 T 细胞的单细胞水平时间分析
DOI：
10.1101/2022.07.19.500582
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发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
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通讯作者：
Hassan J
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Hassan J
免疫检查点PD-1和CTLA-4的阻断增强了T细胞的反应。然而，抗原反应性T细胞如何在体内调节其检查点的表达，以及检查点阻断是否以及如何改变肿瘤反应性T细胞的激活动力学，在很大程度上还不清楚。为了解决这个问题，我们在这里使用了Nr4a3-细胞动力学和活性定时器(TOCKY)，它允许分析体内TCR信号传递后激活的T细胞的时间变化。通过分析携带黑色素瘤的Nr4a3Tocky小鼠，我们阐明了稳定状态下肿瘤反应性T细胞的隐藏动力学。检查点阻断耗尽了高度激活的效应器Treg，同时促进了独特的效应器T细胞群，从而差异化地调节了肿瘤反应性T细胞群的激活。此外，对Tocky和scRNA-seq的多维分析和无缝分析揭示了T细胞对肿瘤负荷和检查点阻断治疗的反应的全光谱。最后，我们提出了合理的联合治疗方案，以进一步提高T细胞活性。
The blockade of the immune checkpoints PD-1 and CTLA-4 enhances T cell response. However, it is largely unknown how antigen-reactive T cells regulate their checkpoint expressionin vivoand whether and how the checkpoint blockade can change activation dynamics of tumour-reactive T cells. To address this, here we used Nr4a3-Timer-of-cell-kinetics-and-activity (Tocky), which allows analysis of temporal changes of activated T cells following TCR signallingin vivo. By analysing melanoma-bearingNr4a3Tocky mice, we elucidate hidden dynamics of tumour-reactive T cells in the steady-state. Checkpoint blockade depleted highly activated effector Treg, while promoting unique effector T cell populations, and thus differentially modulating activation of tumour-reactive T cell populations. Furthermore, multidimensional analysis and seamless analysis of Tocky and scRNA-seq revealed a full spectrum of T cell dynamics in response to tumour burden and treatment with checkpoint blockade. Lastly, we propose a rational design of combinatorial therapy to further enhance T cell activities.
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