Chidamide triggers BTG1-mediated autophagy and reverses the chemotherapy resistance in the relapsed/refractory B-cell lymphoma.
Chidamide triggers BTG1-mediated autophagy and reverses the chemotherapy resistance in the relapsed/refractory B-cell lymphoma.
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DOI：
10.1038/s41419-021-04187-5
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发表时间：
2021-10-01
影响因子：
9
通讯作者：
Wang L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xue K;Wu JC;Li XY;Li R;Zhang QL;Chang JJ;Liu YZ;Xu CH;Zhang JY;Sun XJ;Gu JJ;Guo WJ;Wang L
利妥昔单抗/化疗的复发难治性B细胞淋巴瘤患者总体预后较差，迫切需要开发新的药物来改善治疗效果。在这里，我们研究了一种新的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂奇达胺对利妥昔单抗/化疗耐药b细胞淋巴瘤的细胞和小鼠模型的治疗效果。在Raji-4RH/RL-4RH细胞中，利妥昔单抗/化疗耐药b细胞淋巴瘤细胞系（RRCL），奇达胺治疗诱导生长抑制和G0/G1细胞周期阻滞。利妥昔单抗/化疗复发患者的原发性b细胞淋巴瘤细胞对奇达胺敏感。有趣的是，在RRCLs中，奇达胺通过激活自噬触发细胞死亡，可能是由于缺乏促凋亡蛋白。基于RNA-seq和染色质免疫沉淀（ChIP）分析，我们鉴定出BTG1和FOXO1分别是控制自噬和细胞周期的child amide靶基因。此外，奇达胺联合化疗药物顺铂协同增加了对RRCL的生长抑制，并显著降低了植入RRCL的小鼠淋巴瘤模型的肿瘤负担。综上所述，这些结果为进一步评价以奇胺为基础的利妥昔单抗/化疗治疗复发和难治性b细胞淋巴瘤患者提供了理论和机制基础。
Rituximab/chemotherapy relapsed and refractory B cell lymphoma patients have a poor overall prognosis, and it is urgent to develop novel drugs for improving the therapy outcomes. Here, we examined the therapeutic effects of chidamide, a new histone deacetylase (HDAC) inhibitor, on the cell and mouse models of rituximab/chemotherapy resistant B-cell lymphoma. In Raji-4RH/RL-4RH cells, the rituximab/chemotherapy resistant B-cell lymphoma cell lines (RRCL), chidamide treatment induced growth inhibition and G0/G1 cell cycle arrest. The primary B-cell lymphoma cells from Rituximab/chemotherapy relapsed patients were sensitive to chidamide. Interestingly, chidamide triggered the cell death with the activation of autophagy in RRCLs, likely due to the lack of the pro-apoptotic proteins. Based on the RNA-seq and chromatin immunoprecipitation (ChIP) analysis, we identified BTG1 and FOXO1 as chidamide target genes, which control the autophagy and the cell cycle, respectively. Moreover, the combination of chidamide with the chemotherapy drug cisplatin increased growth inhibition on the RRCL in a synergistic manner, and significantly reduced the tumor burden of a mouse lymphoma model established with engraftment of RRCL. Taken together, these results provide a theoretic and mechanistic basis for further evaluation of the chidamide-based treatment in rituximab/chemotherapy relapsed and refractory B-cell lymphoma patients.
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