Structural insights into assembly and function of GluN1-2C, GluN1-2A-2C, and GluN1-2D NMDARs.
Structural insights into assembly and function of GluN1-2C, GluN1-2A-2C, and GluN1-2D NMDARs.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2022.10.008
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发表时间：
2022-12-01
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Furukawa, Hiro
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chou, Tsung-Han;Kang, Hyunook;Simorowski, Noriko;Traynelis, Stephen F.;Furukawa, Hiro
由 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 不同亚型介导的神经传递是基本脑功能和发育以及神经精神疾病和紊乱的基础。 NMDAR 是甘氨酸和谷氨酸门控离子通道，以异四聚体形式存在，由必需的 GluN1 和 GluN2(A-D) 和/或 GluN3(A-B) 组成。 GluN2C 和 GluN2D 亚基形成具有不同特性和时空表达模式的离子通道。在这里，我们通过单粒子电子冷冻显微镜提供了在存在和不存在 GluN2C 选择性正变构增效剂 (PAM)、PYD-106 的情况下激动剂结合的人 GluN1-2C NMDAR、激动剂结合的 GluN1-2A-2C 三异聚 NMDAR 和激动剂结合的 GluN1-2D NMDAR 的结构。我们的分析显示了 GluN2C NMDAR 独特的亚基间和结构域排列，这有助于 PAM 结合袋的功能调节和形成，并且与 GluN2D NMDAR 不同。我们的研究结果为研究含有 GluN2C 和 GluN2D 的 NMDAR 提供了基本蓝图，这些 NMDAR 独特地涉及神经精神疾病。本研究中提出的 GluN1-2C、GluN1-2A-2C 和 GluN1-2D NMDAR 的结构揭示了独特的组装模式，这些模式形成具有不同功能特性的离子通道。
Neurotransmission mediated by diverse subtypes of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) is fundamental for basic brain functions and development as well as neuropsychiatric diseases and disorders. NMDARs are glycine and glutamate-gated ion channels that exist as heterotetramers composed of obligatory GluN1 and GluN2(A-D) and/or GluN3(A-B). The GluN2C and GluN2D subunits form ion channels with distinct properties and spatio-temporal expression patterns. Here, we provide the structures of the agonist-bound human GluN1-2C NMDAR in the presence and absence of the GluN2C-selective positive allosteric potentiator (PAM), PYD-106, the agonist-bound GluN1-2A-2C tri-heteromeric NMDAR, and agonist-bound GluN1-2D NMDARs by single-particle electron cryomicroscopy. Our analysis shows unique inter-subunit and domain arrangements of the GluN2C NMDARs, which contribute to functional regulation and formation of the PAM binding pocket and is distinct from GluN2D NMDARs. Our findings here provide the fundamental blueprint to study GluN2C- and GluN2D-containing NMDARs, which are uniquely involved in neuropsychiatric disorders. The structures of GluN1-2C, GluN1-2A-2C, and GluN1-2D NMDARs presented in this study revealed unique assembly patterns that form ion channels with distinct functional properties.
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影响因子：
16.8
作者：
Chou, Tsung-Han;Epstein, Max;Michalski, Kevin;Fine, Eve;Biggin, Philip C.;Furukawa, Hiro
通讯作者：
Furukawa, Hiro
影响因子：
64.8
作者：
Gielen, Marc;Retchless, Beth Siegler;Mony, Laetitia;Johnson, Jon W.;Paoletti, Pierre
通讯作者：
Paoletti, Pierre
DOI：
10.1126/science.aad3873
发表时间：
2016-04-29
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Herguedas B;García-Nafría J;Cais O;Fernández-Leiro R;Krieger J;Ho H;Greger IH
通讯作者：
Greger IH
影响因子：
16.2
作者：
Bhattacharya S;Khatri A;Swanger SA;DiRaddo JO;Yi F;Hansen KB;Yuan H;Traynelis SF
通讯作者：
Traynelis SF
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH