A selective high affinity MYC-binding compound inhibits MYC:MAX interaction and MYC-dependent tumor cell proliferation.
A selective high affinity MYC-binding compound inhibits MYC:MAX interaction and MYC-dependent tumor cell proliferation.
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DOI：
10.1038/s41598-018-28107-4
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发表时间：
2018-07-03
影响因子：
4.6
通讯作者：
Larsson LG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Castell A;Yan Q;Fawkner K;Hydbring P;Zhang F;Verschut V;Franco M;Zakaria SM;Bazzar W;Goodwin J;Zinzalla G;Larsson LG
MYC是肿瘤发展中的关键角色，但不幸的是，临床上还没有针对MYC的特定药物。MYC的转录激活严格依赖于与MAX的异源二聚反应。为了针对这种相互作用，我们在基于细胞的蛋白质相互作用小分子筛选中确定了MYCMI-6。MYCMI-6在一位数的微摩尔浓度下对细胞内和体外的MYC：MAX相互作用表现出很强的选择性抑制，通过裂解高斯荧光素酶、原位邻近连接、微尺度热电泳法和表面等离子体共振(SPR)分析证实。此外，MYCMI-6还阻断了MYC驱动的转录，并选择性地与MYC bHLHZip结构域结合，其Kd值为1.6 ± 0.5 μM。MYCMI-6以MYC依赖的方式抑制肿瘤细胞的生长，IC_(50)低至0.5 μM，而对正常细胞无影响。根据来自60个人类肿瘤细胞系的数据，对MYCMI-6的反应与MYC的表达相关，并被MYC耗尽所消除。此外，它抑制了MYC：MAX的相互作用，减少了MYC驱动的异种移植瘤模型中的肿瘤组织的增殖，并诱导了大量的细胞凋亡，而没有严重的副作用。由于MYCMI-6不影响MYC的表达，因此它是一种独特的针对MYC：MAX的药理学靶向分子工具，具有良好的药物开发潜力。
MYC is a key player in tumor development, but unfortunately no specific MYC-targeting drugs are clinically available. MYC is strictly dependent on heterodimerization with MAX for transcription activation. Aiming at targeting this interaction, we identified MYCMI-6 in a cell-based protein interaction screen for small inhibitory molecules. MYCMI-6 exhibits strong selective inhibition of MYC:MAX interaction in cells and in vitro at single-digit micromolar concentrations, as validated by split Gaussia luciferase, in situ proximity ligation, microscale thermophoresis and surface plasmon resonance (SPR) assays. Further, MYCMI-6 blocks MYC-driven transcription and binds selectively to the MYC bHLHZip domain with a KD of 1.6 ± 0.5 μM as demonstrated by SPR. MYCMI-6 inhibits tumor cell growth in a MYC-dependent manner with IC50 concentrations as low as 0.5 μM, while sparing normal cells. The response to MYCMI-6 correlates with MYC expression based on data from 60 human tumor cell lines and is abrogated by MYC depletion. Further, it inhibits MYC:MAX interaction, reduces proliferation and induces massive apoptosis in tumor tissue from a MYC-driven xenograft tumor model without severe side effects. Since MYCMI-6 does not affect MYC expression, it is a unique molecular tool to specifically target MYC:MAX pharmacologically and it has good potential for drug development.
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DOI：
10.1016/j.bbagrm.2014.03.005
发表时间：
2015-05
影响因子：
4.7
作者：
Fletcher, Steven;Prochownik, Edward V.
通讯作者：
Prochownik, Edward V.
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
--
作者：
Kiessling, Anke;Sperl, Bianca;Berg, Thorsten
通讯作者：
Berg, Thorsten
影响因子：
56.9
作者：
Jain, M;Arvanitis, C;Felsher, DW
通讯作者：
Felsher, DW
DOI：
10.1124/jpet.110.170555
发表时间：
2010-12-01
影响因子：
3.5
作者：
Clausen, Dana M.;Guo, Jianxia;Eiseman, Julie L.
通讯作者：
Eiseman, Julie L.