Increased Mobile Zinc Regulates Retinal Ganglion Cell Survival via Activating Mitochondrial OMA1 and Integrated Stress Response.
Increased Mobile Zinc Regulates Retinal Ganglion Cell Survival via Activating Mitochondrial OMA1 and Integrated Stress Response.
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增加移动锌通过激活线粒体 OMA1 和综合应激反应调节视网膜神经节细胞的存活
DOI：
10.3390/antiox11102001
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发表时间：
2022-10-10
期刊：
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文献类型：
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作者：
视神经损伤后，作为眼部投射神经元的视网膜神经节细胞(RGCs)发生不可逆转的丢失，是青光眼发病的重要机制。视网膜神经元间无长突细胞内可移动的锌离子水平迅速升高，然后通过锌离子转运蛋白ZNT-3将锌离子转移到视网膜神经节细胞内，从而引发视神经损伤时视网膜神经节细胞的丢失。锌离子的螯合和ZNT-3的缺失促进了RGC的长期存活。然而，视网膜神经节细胞中锌离子的下游信号通路尚不清楚。在这里，我们发现，锌离子水平的增加上调了视网膜线粒体锌金属肽酶OMA1的表达和活性，导致DELE1的裂解和胞浆eIF2α激酶PKR的激活，触发了视网膜节细胞的整合应激反应。我们的研究确定OMA1和ISR是视网膜锌离子的下游分子机制，也是防止锌离子相关神经元损伤进展的潜在靶点。
Retinal ganglion cells (RGCs), the projection neurons of the eye, are irreversibly lost once the optic nerve is injured, which is a critical mechanism of glaucoma. Mobile zinc (Zn2+) levels rapidly increase in retinal interneuron amacrine cells and Zn2+ is then transferred to RGCs via the Zn2+ transporter protein ZnT-3, triggering RGC loss in optic nerve injury. Zn2+ chelation and ZnT-3 deletion promote long-term RGC survival. However, the downstream signaling pathways of Zn2+ in RGCs remains unknown. Here, we show that increased levels of Zn2+ upregulate the expression and activity of mitochondrial zinc metallopeptidase OMA1 in the retina, leading to the cleavage of DELE1 and activation of cytosolic eIF2α kinase PKR, triggering the integrated stress response (ISR) in RGCs. Our study identified OMA1 and ISR as the downstream molecular mechanisms of retinal Zn2+ and potential targets for preventing the progression of Zn2+-associated neuronal damage.
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