MAPKAP kinase 2 (MK2)-dependent and -independent models of blister formation in pemphigus vulgaris.
MAPKAP kinase 2 (MK2)-dependent and -independent models of blister formation in pemphigus vulgaris.
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DOI：
10.1038/jid.2013.224
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发表时间：
2014-01
影响因子：
6.5
通讯作者：
Payne, Aimee S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mao, Xuming;Li, Hong;Sano, Yasuyo;Gaestel, Matthias;Park, Jin Mo;Payne, Aimee S.
寻常天疱疮（PV）是一种自身免疫性起泡性疾病，其特征在于针对角质形成细胞粘附蛋白桥粒芯蛋白（Dsg）3的自身抗体。以往的研究表明，PV的发病机制涉及p38丝裂原活化蛋白激酶依赖和非依赖途径。然而，p38是一种难以研究和治疗靶向的蛋白质，因为它有四种亚型和多种下游效应物。在目前的研究中，我们确定MAPKAP激酶2（MK2）作为下游效应的p38信号在PV和描述MK2依赖性和非依赖性机制的水泡形成使用被动转移的人抗Dsg IgG 4单克隆抗体的新生小鼠。在人角质形成细胞中，PV mAb以剂量依赖性方式激活MK2。MK2在人天疱疮皮肤水疱中也被激活，导致MK2从细胞核易位到细胞质。MK2的小分子抑制和MK2表达的沉默阻断PV mAb诱导的人角质形成细胞中的Dsg3内吞作用。此外，在小鼠被动转移模型中，小分子抑制和p38α和MK 2基因缺失可抑制PV mAb引起的自发性基底上水疱，但不能诱导水疱。总的来说，这些数据表明MK2是p38的关键下游效应子，其可以调节PV自身抗体致病性。MK2抑制可能是控制天疱疮水疱的有价值的连续治疗。
Pemphigus vulgaris (PV) is an autoimmune blistering disease characterized by autoantibodies to the keratinocyte adhesion protein desmoglein (Dsg) 3. Previous studies suggest that PV pathogenesis involves p38 mitogen activated protein kinase-dependent and -independent pathways. However, p38 is a difficult protein to study and therapeutically target because it has four isoforms and multiple downstream effectors. In the current study, we identify MAPKAP kinase 2 (MK2) as a downstream effector of p38 signaling in PV and describe MK2-dependent and -independent mechanisms of blister formation using passive transfer of human anti-Dsg IgG4 mAbs to neonatal mice. In human keratinocytes, PV mAbs activate MK2 in a dose-dependent manner. MK2 is also activated in human pemphigus skin blisters, causing translocation of MK2 from the nucleus to the cytosol. Small molecule inhibition of MK2 and silencing of MK2 expression block PV mAb-induced Dsg3 endocytosis in human keratinocytes. Additionally, small molecule inhibition and genetic deletion of p38α and MK2 inhibit spontaneous, but not induced, suprabasal blisters by PV mAbs in mouse passive transfer models. Collectively, these data suggest that MK2 is a key downstream effector of p38 that can modulate PV autoantibody pathogenicity. MK2 inhibition may be a valuable adjunctive therapy for control of pemphigus blistering.
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影响因子：
4.8
作者：
Berkowitz, P;Hu, PQ;Rubenstein, DS
通讯作者：
Rubenstein, DS
影响因子：
6.5
作者：
AMAGAI, M;ISHII, K;NISHIKAWA, T
通讯作者：
NISHIKAWA, T
影响因子：
4.8
作者：
Kayyali, US;Pennella, CM;Hassoun, PM
通讯作者：
Hassoun, PM
影响因子：
5.3
作者：
Kotlyarov, A;Yannoni, Y;Gaestel, M
通讯作者：
Gaestel, M
DOI：
10.1083/jcb.200605125
发表时间：
2006-12-04
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Waschke J;Spindler V;Bruggeman P;Zillikens D;Schmidt G;Drenckhahn D
通讯作者：
Drenckhahn D