A positive feedback loop between the p53 and Lats2 tumor suppressors prevents tetraploidization
A positive feedback loop between the p53 and Lats2 tumor suppressors prevents tetraploidization
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DOI：
10.1101/gad.1447006
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发表时间：
2006-10-01
影响因子：
10.5
通讯作者：
Oren, Moshe
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Aylon, Yael;Michael, Dan;Oren, Moshe
有丝分裂纺锤体损伤和中心体功能障碍可导致癌症。为了防止这种情况，细胞触发一系列检查点反应，其中最初的有丝分裂延迟之后是无胞质分裂的滑移，产生经历 p53 依赖性 G1/S 停滞的四倍体 G1 细胞。我们描述了 Lats2（大肿瘤抑制因子 2）在此检查点响应中的重要性。 Lats2 结合 Mdm2，抑制其 E3 连接酶活性，并激活 p53。诺考达唑是一种微管毒物，可引起中心体/有丝分裂器功能障碍，诱导 Lats2 从中心体易位到细胞核和 p53 积累。反过来，p53 快速且选择性地上调 G2/M 细胞中的 Lats2 表达，从而定义正反馈环。暴露于诺考达唑后，Lats2 的消除会促进多倍体细胞的积累，这可以通过直接激活 p53 来预防。因此，Lats2-Mdm2-p53 轴构成了一条新的检查点途径，对于维持正确的染色体数量至关重要。
Damage to the mitotic spindle and centrosome dysfunction can lead to cancer. To prevent this, cells trigger a succession of checkpoint responses, where an initial mitotic delay is followed by slippage without cytokinesis, spawning tetraploid G1 cells that undergo a p53-dependent G1/S arrest. We describe the importance of Lats2 (Large Tumor Suppressor 2) in this checkpoint response. Lats2 binds Mdm2, inhibits its E3 ligase activity, and activates p53. Nocodazole, a microtubule poison that provokes centrosome/mitotic apparatus dysfunction, induces Lats2 translocation from centrosomes to the nucleus and p53 accumulation. In turn, p53 rapidly and selectively up-regulates Lats2 expression in G2/M cells, thereby defining a positive feedback loop. Abrogation of Lats2 promotes accumulation of polyploid cells upon exposure to nocodazole, which can be prevented by direct activation of p53. The Lats2-Mdm2-p53 axis thus constitutes a novel checkpoint pathway critical for the maintenance of proper chromosome number.